Последствия COVID-19 для нервной системы 

Несмотря на то что SARS-CoV-2 считается респираторным патогеном, он сопровождается множеством неврологических осложнений – инсультами, нервно-мышечными расстройствами и другими патологиями. Кроме того, даже спустя месяцы после заболевания люди испытывают головные боли, нарушения концентрации, депрессию и даже психоз. Подобные последствия стали называть «длинным ковидом» или лонг-ковидом. Даже молодые люди, у которых сама болезнь протекала легко, могут испытывать нейропсихические симптомы длинного ковида. Патофизиологические механизмы этого синдрома еще не изучены, но ученые предполагают, что в этом замешана общая иммунная дисфункция, в том числе неспецифическое нейровоспаление и антинейральная аутоимунная дисрегуляция. Здесь мы приводим перевод обзора, посвященного последним открытиям в области лонг-ковида.

---

До сих пор не ясно, какие последствия у заболевания будут спустя годы после заражения. С учетом того, что заражению подверглись миллионы людей, неврологические осложнения станут вызовом для системы здравоохранения. Из этого следует, что существует особая необходимость изучить их патофизиологию и разработать адекватные методы лечения. 

Неврологические и психиатрические синдромы у пациентов с острым COVID-19 были определены в ходе наблюдения за госпитализированными пациентами. Британское исследование зафиксировало самые частые неврологические симптомы – потерю обоняния, инсульты, бред, воспаление мозга, энцефалопатию, первичные психиатрические синдромы и нервные периферийные синдромы (1). Различное проявление этих состояний позволяет выдвинуть гипотезу о том, что у них разные патофизиологические механизмы. Например, сердечно-сосудистые осложнения сопровождают или даже предшествуют респираторным симптомам. В то же время воспалительные процессы возникают в среднем на две недели позже, из чего можно сделать предположение об их постинфекционной природе. (2)

Несмотря на предположения о том, что SARS-CoV-19 может проникать в центральную нервную систему через носовую полость или гематоэнцефалический барьер, в анализе спинномозговой жидкости живых пациентов с психоневрологическими симптомами найти вирусную РНК с помощью ПЦР не удалось. Вместо этого анализ спинномозговой жидкости показывает, что иммунная активация и воспаления в центральной нервной системе (ЦНС) являются основным фактором развития неврологических симптомов при остром COVID-19. (3, 4) 

Это подтверждается и анализом ткани головного мозга пациентов, умерших от подобной формы COVID-19. Однако прямое исследование ткани головного мозга при вскрытии имеет некоторые недостатки: у умерших могли быть метаболические нарушения, которые неспецифическим образом могли содействовать развитию патологии. Тем не менее, обнаружение инфицированных клеток в ткани головного мозга редко сопровождается обнаружением воспалительных клеток. Это позволяет предположить, что присутствие SARS-CoV-19 в ЦНС не вызывает классический вирусный энцефалит. 

Анализ спинномозговой жидкости также позволил выявить нейровоспаления и аномальные нейроимунные ответы при остром COVID-19. Он продемонстрировал повышение экспрессии генов в дендритных клетках, регулируемых интерфероном, а также в Т-клетках и естественных киллерах. Это сопровождается увеличением уровня интерлейкина-2 и -12, чего не наблюдается в плазме крови (5). Также специфическая для Т-клеток и антител клональная экспансия предполагает компартментализацию иммунного ответа (5, 6). Во время острой фазы болезни также могут быть обнаружены и другие маркеры активации моноцитов и повреждения нейронов (7). В более легкой фазе болезни у пациентов с тяжелыми проявлениями наблюдается снижение интерферонового ответа и маркера истощения Т-клеток. (8) 

Вскрытие пациентов с острым COVID-19 показывает инфильтрацию макрофагов, CD8+ Т-лимфоцитов в периваскулярных областях и микроглиальную активацию по всему мозгу (3). Анализ отдельных клеток ткани головного мозга также подтвердил инфильтрацию CD8+ Т-лимфоцитов и активацию микроглии без признаков обнаружения РНК SARS-CoV-2 в клетках паренхимы головного мозга (9). Устойчивые, генерализованные и специфичные для SARS-CoV-2 иммунные реакции, наблюдаемые в ЦНС, вызывают недоумение из-за отсутствия легко определяемого вируса. Они могут свидетельствовать о транзиторной инфекции головного мозга на очень ранней стадии или о низких концентрациях вирусного антигена в ЦНС. 

Но способствует ли обширная сосудистая дисфункция осложнениям всей нервной системы при COVID-19? Острый ковид связан с повышенным риском инсульта по сравнению с гриппом аналогичной тяжести, даже после поправки на факторы риска инсульта (10). Явные сердечно-сосудистые нарушения во время острого COVID-19 часто возникают у людей с предрасположенностью к соответствующим заболеваниям (например, в пожилом возрасте и с сердечными заболеваниями). Увеличение в крови маркеров сосудистого воспаления, а также тромбоза и инфаркта в других тканях также может быть обнаружено у пациентов с COVID-19 и инсультом, что позволяет предположить, что эндотелиальное воспаление и коагулопатия этому способствуют (11). 

Действительно, общесистемная сосудистая дисфункция может сопровождать тяжелый COVID-19 и способствовать проявлениям системной недостаточности органов и воспаления у наиболее тяжелобольных (12). Вполне вероятно, что малозаметные формы генерализованной сосудистой дисфункции, включая тромботическую микроангиопатию (микроскопические тромбы) в головном мозге, которые могут приводить к неврологическим симптомам даже при отсутствии клинически выраженного инсульта. Кроме того, МРТ-исследование ткани головного мозга демонстрирует повреждение микрососудов в структурах, вероятно, связанных с неврологическими проявлениями COVID-19, что согласуется с активацией эндотелия и обширным поражением сосудов, наблюдаемым в других органах (4). 

Многие симптомы, с которыми сталкиваются люди с длительным ковидом, аналогичны симптомам миалгического энцефаломиелита или по-другому синдрома хронической усталости (ME/CFS), который также считается постинфекционным синдромом, вызванным различными инфекционными агентами. Поскольку патофизиология ME/CFS плохо изучена и не существует эффективных методов лечения, модифицирующих болезнь, вполне вероятно, что исследования длинного ковида может также принести пользу пациентам с ME/CFS. Также наблюдается частичное совпадение симптомов с пост-болезнью Лайма. Это позволяет предположить, что в основе этих заболеваний могут лежать общие факторы восприимчивости человека.

Немногие исследования систематически классифицировали или изучали естественную историю симптомов лонг-ковида, не говоря уже об их биологических основах. Из 3762 респондентов в онлайн-исследовании людей у многих остались некоторые симптомы еще на 7 месяцев после болезни (13). Серийная нейровизуализация, регулярно проводимая в отделении Британского биобанка, выявила очаговые области атрофии головного мозга у людей после задокументированного COVID-19 по сравнению с параллельной группой без COVID-19, что позволяет предположить существование потенциального биомаркера воздействия SARS-CoV-2 на мозг (14). Исследования позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) также показывают снижение метаболической активности в головном мозге у людей с длительным ковидом (15). Однако патофизиология, приводящая к этим симптомам и церебральным изменениям, неизвестна. Потенциальные этиологии в основном выводятся из современного понимания патогенеза нервной системы во время острого COVID-19. К ним относятся остаточная иммунная активация или стойкие аутоиммунные нарушения, постоянная активация эндотелия или сосудистая дисфункция, а также остаточные явления повреждения, накопленные во время острого заболевания. 

Пока что мы не можем в полной мере говорить о долгосрочных неврологических осложнениях COVID-19. Наблюдения за нейровоспалением и повреждением нейронов при остром COVID-19 повысили вероятность того, что инфекция может ускорить или спровоцировать развитие в будущем нейродегенеративных заболеваний, таких как болезни Альцгеймера или Паркинсона. Но пока нет информации о траекториях развития нервной системы у детей, которые обычно переносят COVID-19 в легкой форме и проявляют мало неврологических или психиатрических симптомов во время или после острого заболевания. Те, кто испытывает редкий мультисистемный воспалительный синдром у детей (MIS-C), могут подвергаться особому риску неврологических последствий из-за широко распространенной активации эндотелия, часто вовлекающей головной мозг.

Все еще стоит вопрос о том, какие факторы объясняют такое разнообразие клинических проявлений, при которых у одних пациентов развиваются острые неврологические заболевания, а у других развиваются стойкие постинфекционные осложнения. Крайне важно охарактеризовать модели нарушения регуляции иммунитета у пациентов с длинным ковидом. Возможно, в основе продолжающихся симптомов лежит стойкая иммунная дисрегуляция. Если это так, это может быть вызвано антигенами с аутоиммунными реакциями или постоянной вирусной инфекцией с ограниченной репликацией вируса в тканевых резервуарах. Также неизвестно, изменят ли противовирусные или иммунно-направленные вмешательства на ранних стадиях заболевания или профилактическую вакцинацию траекторию неврологических осложнений COVID-19. 

Исследования, включающие продолжительные исследования с неврологической и психиатрической оценкой, а также тщательные исследования системных и нервных взаимодействий между хозяином и патогеном, могут дать ответы на эти вопросы. В конечном счете, интервенционные испытания, основанные на этих открытиях, необходимы для определения подходов к сокращению или обращению вспять воздействия COVID-19 на нервную систему, с которым сталкивается огромное количество людей во всем мире.

Текст: Мария Глушанина

Ссылки на источники: 

1. Na, Kyoung-Sae. «The Lancet Psychiatry.» (2021).
2. Ross Russell et. al “Spectrum, risk factors and outcomes of neurological and psychiatric complications of COVID-19: a UK-wide cross-sectional surveillance study”. Brain Commun. 2021 Jul 22;3(3):fcab168
3. Matschke J et. al Neuropathology of patients with COVID-19 in Germany: a post-mortem case series. Lancet Neurol. 2020 Nov;19(11)
4. Lee MH et. al Microvascular Injury in the Brains of Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2021 Feb 4;384(5)
5. Song E et. al Divergent and self-reactive immune responses in the CNS of COVID-19 patients with neurological symptoms. Cell Rep Med. 2021 May 18;2(5)
6. Franke C et. al High frequency of cerebrospinal fluid autoantibodies in COVID-19 patients with neurological symptoms. Brain Behav Immun. 2021 Mar;93
7. Edén A et. al CSF Biomarkers in Patients With COVID-19 and Neurologic Symptoms: A Case Series. Neurology. 2021 Jan 12;96(2)
8. Heming M et. al Neurological Manifestations of COVID-19 Feature T Cell Exhaustion and Dedifferentiated Monocytes in Cerebrospinal Fluid. Immunity. 2021 Jan 12;54(1)
9. Fullard JF et. al Single-nucleus transcriptome analysis of human brain immune response in patients with severe COVID-19. Genome Med. 2021 Jul 19;13(1)
10. Mao, L., Jin, H., Wang, M., Hu, Y., Chen, S., & He, Q. (2020). JAMA Neurol.
11. McAlpine LS et. al Ischemic Stroke, Inflammation, and Endotheliopathy in COVID-19 Patients. Stroke. 2021 Jun;52(6)
12. Teuwen LA, Geldhof V, Pasut A, Carmeliet P. COVID-19: the vasculature unleashed. Nat Rev Immunol. 2020 Jul;20(7)
13. Davis HE, Assaf GS, McCorkell L, Wei H, Low RJ, Re’em Y, Redfield S, Austin JP, Akrami A. Characterizing long COVID in an international cohort: 7 months of symptoms and their impact. EClinicalMedicine. 2021 Aug;38
14. G. Douaud et al., “SARS-CoV-2 is associated with changes in brain structure in UK Biobank” medRxiv2021
15. Hosp JA et. al Cognitive impairment and altered cerebral glucose metabolism in the subacute stage of COVID-19. Brain. 2021 May 7;144(4)

Adblock test (Why?)