Добавить новость
ru24.net
News in English
Январь
2024

Evaluating protein cross-linking as a therapeutic strategy to stabilize SOD1 variants in a mouse model of familial ALS

0

by Md Amin Hossain, Richa Sarin, Daniel P. Donnelly, Brandon C. Miller, Alexandra Weiss, Luke McAlary, Svetlana V. Antonyuk, Joseph P. Salisbury, Jakal Amin, Jeremy B. Conway, Samantha S. Watson, Jenifer N. Winters, Yu Xu, Novera Alam, Rutali R. Brahme, Haneyeh Shahbazian, Durgalakshmi Sivasankar, Swathi Padmakumar, Aziza Sattarova, Aparna C. Ponmudiyan, Tanvi Gawde, David E. Verrill, Wensheng Yang, Sunanda Kannapadi, Leigh D. Plant, Jared R. Auclair, Lee Makowski, Gregory A. Petsko, Dagmar Ringe, Nathalie Y. R. Agar, David J. Greenblatt, Mary Jo Ondrechen, Yunqiu Chen, Justin J. Yerbury, Roman Manetsch, S. Samar Hasnain, Robert H. Brown Jr., Jeffrey N. Agar

Mutations in the gene encoding Cu-Zn superoxide dismutase 1 (SOD1) cause a subset of familial amyotrophic lateral sclerosis (fALS) cases. A shared effect of these mutations is that SOD1, which is normally a stable dimer, dissociates into toxic monomers that seed toxic aggregates. Considerable research effort has been devoted to developing compounds that stabilize the dimer of fALS SOD1 variants, but unfortunately, this has not yet resulted in a treatment. We hypothesized that cyclic thiosulfinate cross-linkers, which selectively target a rare, 2 cysteine-containing motif, can stabilize fALS-causing SOD1 variants in vivo. We created a library of chemically diverse cyclic thiosulfinates and determined structure-cross-linking-activity relationships. A pre-lead compound, “S-XL6,” was selected based upon its cross-linking rate and drug-like properties. Co-crystallographic structure clearly establishes the binding of S-XL6 at Cys 111 bridging the monomers and stabilizing the SOD1 dimer. Biophysical studies reveal that the degree of stabilization afforded by S-XL6 (up to 24°C) is unprecedented for fALS, and to our knowledge, for any protein target of any kinetic stabilizer. Gene silencing and protein degrading therapeutic approaches require careful dose titration to balance the benefit of diminished fALS SOD1 expression with the toxic loss-of-enzymatic function. We show that S-XL6 does not share this liability because it rescues the activity of fALS SOD1 variants. No pharmacological agent has been proven to bind to SOD1 in vivo. Here, using a fALS mouse model, we demonstrate oral bioavailability; rapid engagement of SOD1G93A by S-XL6 that increases SOD1G93A’s in vivo half-life; and that S-XL6 crosses the blood–brain barrier. S-XL6 demonstrated a degree of selectivity by avoiding off-target binding to plasma proteins. Taken together, our results indicate that cyclic thiosulfinate-mediated SOD1 stabilization should receive further attention as a potential therapeutic approach for fALS.



Moscow.media
Частные объявления сегодня





Rss.plus




Рэпер Machine Gun Kelly сообщил о заболевании у дочери от Меган Фокс

Shazam. Увеличение прослушиваний в Shazam. Прослушивание песни в Shazam.

Крупная иностранная авиакомпания начала отменять рейсы в Россию

Индивидуальные мастер-классы в «Тропикана Парк»


Exact date in DAYS millions of Nationwide customers will find out if they’ll get £100 free cash

Anupamaa actress Rupali Ganguly’s day isn’t complete without a call to her son Rudransh from set

Arsenal ‘pushing hardest’ for Julian Alvarez transfer but face battle with Premier League rivals for ex-Man City star

This millennial CEO grew up with a heroin addict dad. Now he’s running a multimillion-dollar agency


Проект Axenix для «Юнгхайнрих» назван открытием 2025 года в сфере цифровизации по версии Digital Leaders Award

Европейцы плачут: Жить, как русские, им не по карману

Житель Ельца подделал анализ для участия в СВО и потерял 2 млн рублей

Киберэксперт Полунин: уязвимость Meteobridge — следствие проблем «коробочных» решений


Алмазы в Whiteout Survival: где собирать, как приумножать и на что тратить

Five new Steam games you probably missed (May 26, 2025)

Metal Force 3.51.0

Игра Cultivation Chat Group заняла топ-7 в китайском App Store



Основные ошибки при монтаже систем отопления и почему лучше обратиться к специалистам

Талантливые артисты и поэты выступили на благотворительном концерте «Культура в помощь Донбассу» в Нальчике

Авиакомпания «Ямал» информирует о задержке рейсов в/из Москвы

Страсти по балету. Спектакль «Я, Майя» в театре «У Никитских ворот»




ИСКУССТВЕННОЕ МЯСО. ВКУСНО И ТОЧКА! И ПОЛЕЗНО?! В.В. Путин, Дональд Трамп, Илон Маск. Россия, США, Европа могут улучшить отношения и здоровье общества?!

Собянин подписал закон о штрафах для не прошедших экзамен на знание Москвы таксистов

Собянин: Пресечена еще одна попытка атаки беспилотника на Москву

Народный календарь. Что можно и чего нельзя есть на Евдокию Свистунью, 30 мая


Жена Овечкина поделилась фото и видео со дня рождения сына в Москве

Стало известно о первых днях актера Калюжного в армии

Президент Лаоса извинился перед Путиным за отсутствие на Дне Победы в Москве

Уголовное дело возбудили после нападения с ножом на подростков в Байкальске


Андрей Рублев поборется в финале за победу в теннисном турнире ATP-500

Елена Рыбакина — триумфатор турнира WTA 500 во Франции

Теннисистка Александрова вышла во второй круг Открытого чемпионата Франции

Справится ли Калинская с соперницей? Калинская — Боузкова: прогноз и ставка


Воробьёв: силы ПВО отразили ночную атаку дронов на Московскую область

Озёрная аллея в Зеленограде перекрыта: выберите объездной маршрут

Рахимов: «Рубин» по праву занял седьмое место»

Депутат Никитин: заключенные получают пенсию на отдельный счет в тюрьме


Музыкальные новости

Киркоров перевезет прах матери из Болгарии в Москву

Внебрачная дочь Фредди Меркьюри прошла ДНК-тест и узнала правду

Будут рядом. Стало известно, почему Киркоров решил перезахоронить мать

Рамил Шәрәпов хатыны Земфира белән 12 ел яшәп, беренче тапкыр нишләгәнен әйтте



Авиакомпания «Ямал» информирует о задержке рейсов в/из Москвы

Талантливые артисты и поэты выступили на благотворительном концерте «Культура в помощь Донбассу» в Нальчике

«73,8 млн прослушиваний»: «Ура! Музыка» подвел итоги

Основные ошибки при монтаже систем отопления и почему лучше обратиться к специалистам


Собянин: Московские компании расширяют присутствие за рубежом

Талантливые артисты и поэты выступили на благотворительном концерте «Культура в помощь Донбассу» в Нальчике

Филипп Киркоров признался, что хочет воссоединить маму с папой

Лучшие футболисты из Подмосковья в РПЛ: рейтинг и успехи


Княжевская: Автосервис, мойка и минимаркет появятся в составе АЗС в районе Вороново

В Туапсе росгвардейцы задержали мужчину по подозрению в попытке хищения бензина с АЗС

«Автокод» внедрил сервис проверки и оплаты штрафов ГИБДД по госномеру авто

Собянин рассказал, каким будет новый пешеходный мост на остров Балчуг


Президент Лаоса извинился перед Путиным за отсутствие на Дне Победы в Москве

Российская экономика приближается к "мягкой посадке"

Президент Лаоса извинился, что не смог приехать на День Победы в Москву





В 2025 году Отделение СФР по Москве и Московской области оплатило больничные и декретные 2 400 индивидуальным предпринимателям

В 2025 году Отделение СФР по Москве и Московской области оплатило больничные и декретные 2 400 индивидуальным предпринимателям

«Абсолют Страхование» и Spirit. Fitness запустили страховую подписку для клиентов фитнес–клуба

Спортивные протезы: зачем они нужны и почему это важно



Спортивные протезы: зачем они нужны и почему это важно

Команда росгвардейцев победила в XIX Международном турнире по дзюдо среди полиции и армии

«Абсолют Страхование» и Spirit. Fitness запустили страховую подписку для клиентов фитнес–клуба

Жена Овечкина поделилась фото и видео со дня рождения сына в Москве




Собянин: Средствами ПВО уничтожено еще два БПЛА, атаковавших Москву

Собянин рассказал, каким будет новый пешеходный мост на остров Балчуг

Собянин рассказал о предстоящем открытии иммерсивного музея

Собянин: Москва отбила атаку 33 вражеских дронов без потерь и ущерба


Синоптик Леус предупредил москвичей об аномально жаркой погоде до конца мая

Биолог Марьинский предупредил о нашествии гигантских слизней в Москве

Олигархи и зелёные технологии - анализ Станислава Кондрашова

«Турбозавры» подвели итоги творческого конкурса «Экозавр-25»


Новосибирским ветеранам СВО и их семьям предоставят ипотеку под 2% годовых

Жара и ливни: синоптики сказали, чего ждать от погоды с 28 мая

Депутат Никитин: заключенные получают пенсию на отдельный счет в тюрьме

Озёрная аллея в Зеленограде перекрыта: выберите объездной маршрут


В суд направлено уголовное дело о незаконной охоте с причинением крупного ущерба на территории Ненецкого автономного округа

Международный фестиваль блюза стартовал в Архангельске

Архангельские гребцы завоевали две медали на первенстве России в Краснодаре

Жара накроет регионы России


На продажу выставили легендарный броневик Комбат Т98 2011 года: очень дорого

Мы служим книге, чтобы книга служила людям

Тысячи людей без света - что происходит с электричеством в Крыму

Запущен новый поезд, соединяющий Таганрог и Симферополь


Рахимов: «Рубин» по праву занял седьмое место»

Владельца «Википедии» оштрафовали за отказ удалить статью о самоубийстве

Девелоперы потянулись в офисы // Ввод бизнес-центров по программе столичных властей увеличится в четыре раза

Пятеро подростков погибли после нападения с ножом в Приангарье












Спорт в России и мире

Новости спорта


Новости тенниса
Ролан Гаррос

Теннисистка Александрова вышла во второй круг Открытого чемпионата Франции






Новосибирским ветеранам СВО и их семьям предоставят ипотеку под 2% годовых

Жара и ливни: синоптики сказали, чего ждать от погоды с 28 мая

Владельца «Википедии» оштрафовали за отказ удалить статью о самоубийстве

Тест на антиутопию: на что похож закон о контроле иностранцев через смартфоны