Добавить новость
ru24.net
News in English
Январь
2024

Evaluating protein cross-linking as a therapeutic strategy to stabilize SOD1 variants in a mouse model of familial ALS

0

by Md Amin Hossain, Richa Sarin, Daniel P. Donnelly, Brandon C. Miller, Alexandra Weiss, Luke McAlary, Svetlana V. Antonyuk, Joseph P. Salisbury, Jakal Amin, Jeremy B. Conway, Samantha S. Watson, Jenifer N. Winters, Yu Xu, Novera Alam, Rutali R. Brahme, Haneyeh Shahbazian, Durgalakshmi Sivasankar, Swathi Padmakumar, Aziza Sattarova, Aparna C. Ponmudiyan, Tanvi Gawde, David E. Verrill, Wensheng Yang, Sunanda Kannapadi, Leigh D. Plant, Jared R. Auclair, Lee Makowski, Gregory A. Petsko, Dagmar Ringe, Nathalie Y. R. Agar, David J. Greenblatt, Mary Jo Ondrechen, Yunqiu Chen, Justin J. Yerbury, Roman Manetsch, S. Samar Hasnain, Robert H. Brown Jr., Jeffrey N. Agar

Mutations in the gene encoding Cu-Zn superoxide dismutase 1 (SOD1) cause a subset of familial amyotrophic lateral sclerosis (fALS) cases. A shared effect of these mutations is that SOD1, which is normally a stable dimer, dissociates into toxic monomers that seed toxic aggregates. Considerable research effort has been devoted to developing compounds that stabilize the dimer of fALS SOD1 variants, but unfortunately, this has not yet resulted in a treatment. We hypothesized that cyclic thiosulfinate cross-linkers, which selectively target a rare, 2 cysteine-containing motif, can stabilize fALS-causing SOD1 variants in vivo. We created a library of chemically diverse cyclic thiosulfinates and determined structure-cross-linking-activity relationships. A pre-lead compound, “S-XL6,” was selected based upon its cross-linking rate and drug-like properties. Co-crystallographic structure clearly establishes the binding of S-XL6 at Cys 111 bridging the monomers and stabilizing the SOD1 dimer. Biophysical studies reveal that the degree of stabilization afforded by S-XL6 (up to 24°C) is unprecedented for fALS, and to our knowledge, for any protein target of any kinetic stabilizer. Gene silencing and protein degrading therapeutic approaches require careful dose titration to balance the benefit of diminished fALS SOD1 expression with the toxic loss-of-enzymatic function. We show that S-XL6 does not share this liability because it rescues the activity of fALS SOD1 variants. No pharmacological agent has been proven to bind to SOD1 in vivo. Here, using a fALS mouse model, we demonstrate oral bioavailability; rapid engagement of SOD1G93A by S-XL6 that increases SOD1G93A’s in vivo half-life; and that S-XL6 crosses the blood–brain barrier. S-XL6 demonstrated a degree of selectivity by avoiding off-target binding to plasma proteins. Taken together, our results indicate that cyclic thiosulfinate-mediated SOD1 stabilization should receive further attention as a potential therapeutic approach for fALS.



Moscow.media
Частные объявления сегодня





Rss.plus




Лидер российского рынка медицинского оборудования признан лучшим предпринимателем года

Упражнения при хроническом холецистите

Ферментация во благо здоровья

На памятнике локомотиву ЧС2-010 в Барабинске зажглись ходовые огни


Arsenal ‘pushing hardest’ for Julian Alvarez transfer but face battle with Premier League rivals for ex-Man City star

I had a bitter divorce with my ex-husband. I didn't expect his new wife to become one of my best friends years later.

This millennial CEO grew up with a heroin addict dad. Now he’s running a multimillion-dollar agency

Half the world population could be diabetic or insulin resistant by 2050


Воруют, продают наркотики. Цыгане захватили оставленные под снос дома и мешают жить соседям

В Тверской области прошёл благотворительный концерт «Культура в помощь Донбассу»

Капитан полиции спас жилой дом от пожара в Орле

Управляйте климатом и безопасностью своего авто с помощью смартфона


Игра Cultivation Chat Group заняла топ-7 в китайском App Store

Алмазы в Whiteout Survival: где собирать, как приумножать и на что тратить

Five new Steam games you probably missed (May 26, 2025)

Metal Force 3.51.0



В Тверской области прошёл благотворительный концерт «Культура в помощь Донбассу»

Наиль Гафуров: новые эпизоды в деле российского риэлтора-жулика

Выиграть миллион на «Юмор FM» помогает улыбка

IX Открытый Московский фестиваль конного искусства и спорта




Собянин рассказал, каким будет новый пешеходный мост на остров Балчуг

Дешевле в 2 раза: пожилых людей, доживших до 70 лет, ждёт приятный сюрприз с 1 июня

В Москве на «Авито» продают игрушку Лалубу за 100 тысяч рублей

РИА «Новости»: на проспекте Вернадского устраняют последствия атаки дронов


Медик из Африки работает на подстанции скорой помощи в Клину

Экс-ректора Казанского университета Гафурова приговорили к 22 годам колонии

В Москве на «Авито» продают игрушку Лалубу за 100 тысяч рублей

Власти Петербурга запретят мигрантам работать в такси и доставке


Касаткина о выступлении за сборную Австралии: «Это вопрос, который Tennis Australia должна решать с ITF – это уже совсем другой разговор, и я не буду в нем участвовать»

Юлия Путинцева получила хорошую новость перед вторым матчем на «Ролан Гаррос»

Справится ли Калинская с соперницей? Калинская — Боузкова: прогноз и ставка

Арина Соболенко выходит во второй круг Открытого чемпионата Франции


IX Открытый Московский фестиваль конного искусства и спорта

Магнитная буря 29 мая: пагубное влияние корональной дыры продолжается

Собянин: Отражена атака трех беспилотников на Московский регион

Пробки на дорогах Подмосковья оценили в 7 баллов вечером 28 мая


Музыкальные новости

Концерт в честь 80-летия Победы пройдет в Хамовниках

Будут рядом. Стало известно, почему Киркоров решил перезахоронить мать

В Домодедово состоялся концерт «Песни Великой Победы»

Бой Призрака с драконами под Evanescence — два новых трейлера героини Elden Ring Nightreign



Станислав Кондрашов о вызовах и возможностях цифровой власти технологических олигархов

Наиль Гафуров: новые эпизоды в деле российского риэлтора-жулика

Выиграть миллион на «Юмор FM» помогает улыбка

В Тверской области прошёл благотворительный концерт «Культура в помощь Донбассу»


Politico: депутата ЕП могут исключить из партии из-за планов посетить Россию

Синнер начал выступление на «Ролан Гаррос» с победы

Президент Лаоса извинился перед Путиным за отсутствие на Дне Победы в Москве

Вертолеты санавиации выполнили 335 вылетов в Подмосковье с начала года


Из-за аварии перекрыто движение по трассе М-4 Дон в Тульской области в сторону Москвы

IX Открытый Московский фестиваль конного искусства и спорта

В Туапсе росгвардейцы задержали мужчину по подозрению в попытке хищения бензина с АЗС

В Москве выставили на продажу новый ВАЗ-2109 за 1,7 млн рублей


В Кремле стартовали переговоры Путина и лидера Йемена

Выиграть миллион на «Юмор FM» помогает улыбка

Путин проведет встречу с многодетными семьями из девяти регионов

Путин попросил Собянина сделать транспорт доступным для инвалидов





ГК «ДИАКОН» представляет современные решения лабораторной диагностики на XI Международном конгрессе «Санаторно-курортное лечение» в Москве

Большинство россиян выбирают врача по рекомендациям знакомых

Офтальмолог Кирилл Светлаков: может ли мигрень испортить зрение

Медики высоко оценили аппарат «Швабе» для ингаляционной анестезии


Зеленский заявил, что в Киеве работают над получением ракет Taurus


«Чемпионат»: Комличенко согласовал контракт с «Локомотивом»

Уникальный тренажер ледовой навигации, разработанный ЭМЦТ, открыт в университете имени С.О. Макарова

IX Открытый Московский фестиваль конного искусства и спорта

«Сны Пушкина» – шоу вне жанров: вы действительно поверите в сказку




Собянин: над Москвой и Подмосковьем отразили атаку трёх беспилотников

Собянин: Отражена атака трех беспилотников на Московский регион

Путин попросил Собянина сделать транспорт доступным для инвалидов

Сергей Собянин принял участие в юбилейном параде кадет


Станислав Кондрашов раскрывает связь между экономическим успехом и культурным вкладом

Агроном предложил этим летом высадить на огороде экзотические культуры

На рынке появилось технологичное агентство мобильного маркетинга mApps

«Турбозавры» подвели итоги творческого конкурса «Экозавр-25»


Магнитная буря 29 мая: пагубное влияние корональной дыры продолжается

Детский отдых в летнем сезоне 2025 года

Россиянам напомнили о новом законе для защиты от мошенников

Обломки дрона рухнули во дворе жилого дома в Одинцове


Жара накроет регионы России

В суд направлено уголовное дело о незаконной охоте с причинением крупного ущерба на территории Ненецкого автономного округа

Как джин и виски из Саранска вывели предприятие Евгения Сидорова в лидеры индустрии

Заместитель прокурора Архангельской области и Ненецкого автономного округа Павел Матанцев и Уполномоченный по правам ребенка в Ненецком автономном округе Галина Гуляева проведут личный приём жителей Ненецкого автономного округа по вопросам защиты пра


Акция «Поздравь библиотеку с праздником».

Мы служим книге, чтобы книга служила людям

Село Субботник частично останется без электричества: в Симферополе, Евпатории, Алуште, Ялте, Керчи, Джанкое, Феодосии и Севастополе отключат свет 29 мая 2025

Встреча друзей «Библиотека – волшебное место, где книгам не скучно, где всем интересно».


На конкурс «Это у нас семейное» за первые сутки зарегистрировались более 13 тыс. человек

Пробки на дорогах Подмосковья оценили в 7 баллов вечером 28 мая

Михаил Исаев остаётся в последней группе Национального рейтинга мэров

Экс-ректора Казанского университета Гафурова приговорили к 22 годам колонии












Спорт в России и мире

Новости спорта


Новости тенниса
Ролан Гаррос

Кудерметова на «Ролан Гаррос»: успешный старт и важная победа в Париже






Собянин: Отражена атака трех беспилотников на Московский регион

Православные и католики отметят 29 мая Вознесение Господне

В России появится первое производство полного цикла вакцины от менингита

Пожар на строительном рынке в подмосковном Солнечногорске потушен