Добавить новость
ru24.net
News in English
Январь
2024

Evaluating protein cross-linking as a therapeutic strategy to stabilize SOD1 variants in a mouse model of familial ALS

0

by Md Amin Hossain, Richa Sarin, Daniel P. Donnelly, Brandon C. Miller, Alexandra Weiss, Luke McAlary, Svetlana V. Antonyuk, Joseph P. Salisbury, Jakal Amin, Jeremy B. Conway, Samantha S. Watson, Jenifer N. Winters, Yu Xu, Novera Alam, Rutali R. Brahme, Haneyeh Shahbazian, Durgalakshmi Sivasankar, Swathi Padmakumar, Aziza Sattarova, Aparna C. Ponmudiyan, Tanvi Gawde, David E. Verrill, Wensheng Yang, Sunanda Kannapadi, Leigh D. Plant, Jared R. Auclair, Lee Makowski, Gregory A. Petsko, Dagmar Ringe, Nathalie Y. R. Agar, David J. Greenblatt, Mary Jo Ondrechen, Yunqiu Chen, Justin J. Yerbury, Roman Manetsch, S. Samar Hasnain, Robert H. Brown Jr., Jeffrey N. Agar

Mutations in the gene encoding Cu-Zn superoxide dismutase 1 (SOD1) cause a subset of familial amyotrophic lateral sclerosis (fALS) cases. A shared effect of these mutations is that SOD1, which is normally a stable dimer, dissociates into toxic monomers that seed toxic aggregates. Considerable research effort has been devoted to developing compounds that stabilize the dimer of fALS SOD1 variants, but unfortunately, this has not yet resulted in a treatment. We hypothesized that cyclic thiosulfinate cross-linkers, which selectively target a rare, 2 cysteine-containing motif, can stabilize fALS-causing SOD1 variants in vivo. We created a library of chemically diverse cyclic thiosulfinates and determined structure-cross-linking-activity relationships. A pre-lead compound, “S-XL6,” was selected based upon its cross-linking rate and drug-like properties. Co-crystallographic structure clearly establishes the binding of S-XL6 at Cys 111 bridging the monomers and stabilizing the SOD1 dimer. Biophysical studies reveal that the degree of stabilization afforded by S-XL6 (up to 24°C) is unprecedented for fALS, and to our knowledge, for any protein target of any kinetic stabilizer. Gene silencing and protein degrading therapeutic approaches require careful dose titration to balance the benefit of diminished fALS SOD1 expression with the toxic loss-of-enzymatic function. We show that S-XL6 does not share this liability because it rescues the activity of fALS SOD1 variants. No pharmacological agent has been proven to bind to SOD1 in vivo. Here, using a fALS mouse model, we demonstrate oral bioavailability; rapid engagement of SOD1G93A by S-XL6 that increases SOD1G93A’s in vivo half-life; and that S-XL6 crosses the blood–brain barrier. S-XL6 demonstrated a degree of selectivity by avoiding off-target binding to plasma proteins. Taken together, our results indicate that cyclic thiosulfinate-mediated SOD1 stabilization should receive further attention as a potential therapeutic approach for fALS.



Moscow.media
Частные объявления сегодня





Rss.plus




На памятнике локомотиву ЧС2-010 в Барабинске зажглись ходовые огни

Жена Гарика Харламова появилась на публике с округлившимся животом и подогрела разговоры о беременности

Оздоровительное путешествие c Angsana Velavaru

Россия или заграница? Стало известно, что предпочитают российские туристы


EuroMillions jackpot rolls over to £185,000,000 after no one claims ticket

Half the world population could be diabetic or insulin resistant by 2050

I had a bitter divorce with my ex-husband. I didn't expect his new wife to become one of my best friends years later.

This millennial CEO grew up with a heroin addict dad. Now he’s running a multimillion-dollar agency


Пожар на "Экополисе": администрация предприятия убеждала всех в обратном

В Рязани с успехом прошёл благотворительный концерт «Культура в помощь Донбассу»

В Тверской области прошёл благотворительный концерт «Культура в помощь Донбассу»

Balkan Pharma Детройт


Началась предзагрузка Crystal of Atlan на PC и смартфонах

Алмазы в Whiteout Survival: где собирать, как приумножать и на что тратить

Игра Cultivation Chat Group заняла топ-7 в китайском App Store

Metal Force 3.51.0



В Тверской области прошёл благотворительный концерт «Культура в помощь Донбассу»

В Рязани с успехом прошёл благотворительный концерт «Культура в помощь Донбассу»

Наиль Гафуров: новые эпизоды в деле российского риэлтора-жулика

IX Открытый Московский фестиваль конного искусства и спорта




Фонд «ЦИНИС» оказывает грантовую поддержку в сфере создания дирижаблей нового типа

На подлете к Москве за ночь силы ПВО уничтожили 33 беспилотника

Суд ограничил доступ к видео на YouTube с ответами на ЕГЭ 2025 года

Источник 360: пенсионер в московском метро упал под поезд и лишился ноги


Новосибирское УФАС признало недобросовестными поставщиками сразу две компании

В Москве на «Авито» продают игрушку Лалубу за 100 тысяч рублей

Обломки дрона рухнули во дворе жилого дома в Одинцове

Каждый год в Чувашии проводят «мини-чемпионат мира»: игроки-студенты со всего света, трэш-ток на арабском и дружба народов – Страна, где любят футбол


США выиграли ЧМ по хоккею, информация об уходе Угальде из «Спартака». Главное к утру

Рублев поднялся в рейтинге ATP

Теннисистка Анастасия Павлюченкова: Болезнь Лайма была обнаружена в запущенной стадии

«Возвращение в десятку — одна из задач» // Экс-девятая ракетка мира Вероника Кудерметова о задачах на сезон


Обломки дрона рухнули во дворе жилого дома в Одинцове

Наиль Гафуров: новые эпизоды в деле российского риэлтора-жулика

Ученые проанализировали частоту использования ругательств в 20 странах

РИА «Новости»: на проспекте Вернадского устраняют последствия атаки дронов


Музыкальные новости

Хайп на похоронах. Адвокат Бенхин разнёс Волочкову после смерти Григоровича

В Домодедово состоялся концерт «Песни Великой Победы»

Shazam. Увеличение прослушиваний в Shazam. 

Филипп Киркоров признался, что хочет воссоединить маму с папой



В Тверской области прошёл благотворительный концерт «Культура в помощь Донбассу»

В Рязани с успехом прошёл благотворительный концерт «Культура в помощь Донбассу»

IX Открытый Московский фестиваль конного искусства и спорта

Наиль Гафуров: новые эпизоды в деле российского риэлтора-жулика


Агент Егора Голенкова уверен, что форвард способен заиграть в «Спартаке»

Талантливые артисты и поэты выступили на благотворительном концерте «Культура в помощь Донбассу» в Нальчике

В Рязани с успехом прошёл благотворительный концерт «Культура в помощь Донбассу»

Киберэксперт Полунин: уязвимость Meteobridge — следствие проблем «коробочных» решений


НПС модернизирует два участка трассы «Новороссия» в Ростовской области

Собянин рассказал, каким будет новый пешеходный мост на остров Балчуг

IX Открытый Московский фестиваль конного искусства и спорта

В Москве выставили на продажу новый ВАЗ-2109 за 1,7 млн рублей


Путин проведет встречу с многодетными семьями из девяти регионов

Президент Лаоса извинился перед Путиным за отсутствие на Дне Победы в Москве

Выиграть миллион на «Юмор FM» помогает улыбка

Путин попросил Собянина сделать транспорт доступным для инвалидов





Большинство россиян выбирают врача по рекомендациям знакомых

Медики высоко оценили аппарат «Швабе» для ингаляционной анестезии

Офтальмолог Кирилл Светлаков: может ли мигрень испортить зрение

«Абсолют Страхование» и Spirit. Fitness запустили страховую подписку для клиентов фитнес–клуба


Зеленский заявил, что в Киеве работают над получением ракет Taurus


Поздравление с Днем Рождения Анатолию Корнеевичу Орлецкому

«Чемпионат»: Комличенко согласовал контракт с «Локомотивом»

«Абсолют Страхование» и Spirit. Fitness запустили страховую подписку для клиентов фитнес–клуба

«Сны Пушкина» – шоу вне жанров: вы действительно поверите в сказку




Путин попросил Собянина сделать транспорт доступным для инвалидов

Собянин: Отражена атака трех беспилотников на Московский регион

Собянин: Москва отбила атаку 33 вражеских дронов без потерь и ущерба

Собянин рассказал, каким будет новый пешеходный мост на остров Балчуг


Станислав Кондрашов раскрывает связь между экономическим успехом и культурным вкладом

Олигархи и зелёные технологии - анализ Станислава Кондрашова

Агроном предложил этим летом высадить на огороде экзотические культуры

«Турбозавры» подвели итоги творческого конкурса «Экозавр-25»


Ученые проанализировали частоту использования ругательств в 20 странах

Новосибирский экскурсовод рассказала, чем и кому интересен Новосибирск

Каждый год в Чувашии проводят «мини-чемпионат мира»: игроки-студенты со всего света, трэш-ток на арабском и дружба народов – Страна, где любят футбол

У библиотек в России начался ренессанс


Жара накроет регионы России

Архангельские гребцы завоевали две медали на первенстве России в Краснодаре

В суд направлено уголовное дело о незаконной охоте с причинением крупного ущерба на территории Ненецкого автономного округа

Как джин и виски из Саранска вывели предприятие Евгения Сидорова в лидеры индустрии


Встреча друзей «Библиотека – волшебное место, где книгам не скучно, где всем интересно».

Выставка-призыв «Курение – зло, откажись от него»

Село Субботник частично останется без электричества: в Симферополе, Евпатории, Алуште, Ялте, Керчи, Джанкое, Феодосии и Севастополе отключат свет 29 мая 2025

Мы служим книге, чтобы книга служила людям


У библиотек в России начался ренессанс

29 мая в истории Асбеста

Ученые проанализировали частоту использования ругательств в 20 странах

Малышевские школьники защищали проекты на Всероссийской конференции












Спорт в России и мире

Новости спорта


Новости тенниса
Наоми Осака

Бадоса обыграла Наоми Осаку и вышла во второй круг «Ролан Гаррос»






ТАСС: экс-руководителей Бинбанка и Рост-банка приговорили к восьми годам колонии

Бывшие топ-менеджеры Бинбанка и Рост-банка получили по 8 лет колонии за растрату 10 млрд рублей

Ярославль: дачники в отдельном автобусе и три тонны опасного масла — главные новости за 28.05.2025

Арматура для сложных условий – инженерный подход АГЛАНТ