Добавить новость
ru24.net
News in English
Июль
2024

A comprehensive exploration of the druggable conformational space of protein kinases using AI-predicted structures

0

by Noah B. Herrington, Yan Chak Li, David Stein, Gaurav Pandey, Avner Schlessinger

Protein kinase function and interactions with drugs are controlled in part by the movement of the DFG and ɑC-Helix motifs that are related to the catalytic activity of the kinase. Small molecule ligands elicit therapeutic effects with distinct selectivity profiles and residence times that often depend on the active or inactive kinase conformation(s) they bind. Modern AI-based structural modeling methods have the potential to expand upon the limited availability of experimentally determined kinase structures in inactive states. Here, we first explored the conformational space of kinases in the PDB and models generated by AlphaFold2 (AF2) and ESMFold, two prominent AI-based protein structure prediction methods. Our investigation of AF2’s ability to explore the conformational diversity of the kinome at various multiple sequence alignment (MSA) depths showed a bias within the predicted structures of kinases in DFG-in conformations, particularly those controlled by the DFG motif, based on their overabundance in the PDB. We demonstrate that predicting kinase structures using AF2 at lower MSA depths explored these alternative conformations more extensively, including identifying previously unobserved conformations for 398 kinases. Ligand enrichment analyses for 23 kinases showed that, on average, docked models distinguished between active molecules and decoys better than random (average AUC (avgAUC) of 64.58), but select models perform well (e.g., avgAUCs for PTK2 and JAK2 were 79.28 and 80.16, respectively). Further analysis explained the ligand enrichment discrepancy between low- and high-performing kinase models as binding site occlusions that would preclude docking. The overall results of our analyses suggested that, although AF2 explored previously uncharted regions of the kinase conformational space and select models exhibited enrichment scores suitable for rational drug discovery, rigorous refinement of AF2 models is likely still necessary for drug discovery campaigns.



Moscow.media
Частные объявления сегодня





Rss.plus




Relax FM – партнер бизнес-регаты «Ведомости» в сезоне-2025

В лесах Подмосковья и Владимирской области развелись золотистые шакалы: из каких дальних стран они пришли?

Всероссийский форум производителей одежды в Ульяновске обозначил новые возможности коммуникации

Пегас запускает ежедневные рейсы в Анталию из нового аэропорта в Москве и начинает раздавать бесплатную парковку


Warner Bros. Discovery is splitting into two companies

‘How far?’ – Robbie Williams brutally trolls Arsenal fans with Spurs joke during his own gig at the Emirates

The video game actors’ strike may be over soon

Tesla could lose billions in revenue as Trump administration weighs eliminating a key regulatory credit loophole


БФТ-Холдинг продолжает развитие автоматизированной системы управления городскими финансами города Москвы

Российский рынок ПО: будущее за совместными проектами

В Севастополе состоялся региональный этап культурно-благотворительного фестиваля «Добрая волна»

На пляже водолазы достали из воды утонувшую женщину


Even when he's meant to be talking about watches, Henry Cavill's downright giddy over producing Warhammer 40k's upcoming Amazon series, says it's 'a challenge I'm enjoying enormously'

Grand Criminal Online выпустили на iOS — игроки недовольны

Leaving Fallen London: How Failbetter Games spent several years growing hope and ‘discovering the art of the possible’ in their new eldritch farming sim

Friday Night Multiplayer 2.1



В Севастополе состоялся региональный этап культурно-благотворительного фестиваля «Добрая волна»

Relax FM – партнер бизнес-регаты «Ведомости» в сезоне-2025

Названы самые любимые города для выезда у футбольных болельщиков

ЕАЭС берётся за строительный мусор: лицензии, квоты, запреты




Angsana Velavaru завоёвывает сердца путешественников

Маэстро — 50: Денис Мацуев отметил юбилей концертом в зале имени Чайковского

ЕС готовит санкции против китайских банков за поддержку Москвы

Калуга стала центром культурных событий: итоги третьего этапа проекта «Классика для всей семьи»


Синоптики спрогнозировали небольшой дождь местами в Москве 12 июня

Дарчиев: у бизнеса США и России есть заинтересованность в прямом авиасообщении

«Россия не первый день живёт в условиях ограничений»: в Кремле не видят поводов для беспокойства из-за новых санкций ЕС

В России запускают альтернативу Apple Pay с оплатой по Bluetooth


Медведев и Рублёв сохранили позиции в рейтинге ATP

Победителями «Ролан Гаррос – 2025» в одиночном разряде стали Карлос Алькарас и Кори Гауфф, в мужском парном разряде победили ветераны, а Сара Эррани выиграла и пару, и микст

Полуфиналистка "Ролан Гаррос" поднялась на 296 позиций в рейтинге WTA

Рыбакина и Путинцева официально узнали позиции в мировом рейтинге WTA после «Ролан Гаррос»


Маэстро — 50: Денис Мацуев отметил юбилей концертом в зале имени Чайковского

Врач Воробьева рассказала о неожиданном симптоме рассеянного склероза

Бесплатные парковки в Москве: подарок автовладельцам на День России

Головин у Слуцкого: не понимает причину частых травм, «Монако» при Анри – самый ужасный период


Музыкальные новости

Кристина Орбакайте задолжала налоговой 350 тыс рублей

Розенбаум анонсировал премьеру мюзикла «Вальс-бостон»

Концерты Ани Лорак в России сорвались – что случилось

Снуп Догг хочет готовить бургеры для футбольных болельщиков



В Севастополе состоялся региональный этап культурно-благотворительного фестиваля «Добрая волна»

Названы самые любимые города для выезда у футбольных болельщиков

ЕАЭС берётся за строительный мусор: лицензии, квоты, запреты

Relax FM – партнер бизнес-регаты «Ведомости» в сезоне-2025


В Севастополе состоялся региональный этап культурно-благотворительного фестиваля «Добрая волна»

Экстрасенс объяснила, почему решение Цискаридзе взять псевдоним — роковая ошибка

Предприятия филиала «Северный» компании «ЛокоТех-Сервис» сокращают объёмы накопления отходов

ЦСКА обыграл "Зенит" в шестом матче и стал победителем Единой лиги ВТБ


Автомобиль с дипломатическими номерами врезался в пушку в Москве

Чувашия стала частью международного проекта-экспедиции

Резкий рост угонов в России: LADA - лидер, Москва - эпицентр преступлений

Ренессанс Страхование назвал десять автомобилей, которые чаще других попадают в ДТП


Путин обозначил программу вооружений как главный ориентир для развития всего ВПК

Путин призвал разработать комплекс мер для модернизации авиационной техники

Путин поручил учитывать выпуск гражданской продукции на оборонных заводах

Путин поручил учитывать экспортный потенциал вооружения




Выехавший за границу Леонид Волков приговорен к 18 годам, в РФ в заложниках остался его отец

Суд в России заочно приговорил Леонида Волкова к 18 годам лишения свободы

Заочный суд вынес приговор Волкову*** к 18 годам заключения


Тихонов прокомментировал ситуацию с «играми на стероидах»: «Пусть травятся на здоровье»

Врач-гигиенист Инна Гришина клиники «Мегастом»: как почистить зубы при отсутствии пасты и щетки

В Московском зоопарке объяснили похудение манула Тимофея

Клинический психолог Юлия Тарибо: почему не стоит постоянно думать о будущем


В Киеве раскрыли жуткую тактику Зеленского

Зеленский стал жертвой закона непредвиденных последствий: авантюризм Киева сблизил позиции РФ и США

Как киевляне отреагировали на удары России: Мы допросимся «Орешника», пора просить пощады и прощения

В Киеве предположили, к чему готовится Зеленский в Сумской области


Relax FM – партнер бизнес-регаты «Ведомости» в сезоне-2025

Волков ушел из минского «Динамо»

Названы самые любимые города для выезда у футбольных болельщиков

День России: праздник национального единства


Лукашенко заявил, что Беларусь не сможет жить спокойно

Лукашенко одним росчерком пера «нашёл» пропавшую картошку в Белоруссии



Мэр Москвы: социальную помощь на дому получают 90 тысяч горожан

Собянин: в Москве действует новый стандарт оказания долговременной помощи

Неделя мэра: прием граждан, совет по нацпроектам и строительство станции метро «Народное Ополчение»

Собянин рассказал, как выделенные полосы улучшили движение городского транспорта


В Огайо из-за взрывоопасной утечки на заводе эвакуировали жителей округа

ВШЭ: Около 11 тыс. зарядок для электромобилей планируется построить в Москве за пять лет

В Fix Price появилась новая коллекция для кухня «Палитра природы»

Юные туристы из Зюзина совершат походы по Алтаю и Западному Кавказу


Головин у Слуцкого: не понимает причину частых травм, «Монако» при Анри – самый ужасный период

Синоптики спрогнозировали небольшой дождь местами в Москве 12 июня

ТАУРИН: "ЭНЕРГЕТИК", КОТОРЫЙ НЕЛЬЗЯ ЗАПРЕТИТЬ ВСЕМ, КТО ХОЧЕТ ЖИТЬ. СЕНСАЦИЯ! Россия, США, Европа могут улучшить отношения и здоровье общества!

Посол Дарчиев: договоренностей о встрече Путина и Трампа пока нет


Оренбургская область подключилась к проекту Росреестра

Дожди накроют регионы в День России

Пять регионов согласовали финмодели проектов в сфере ТКО в рамках концессий без конкурса

Марат Баширов: На этой неделе стартуют выборы губернаторов регионов России


Кино-ностальгия "Благородство в каждой роли – Глеб Стриженов"

Жилой квартал с миндальной аллеей в г. Симферополь сдадут в 2025 году

Прогноз погоды в Крыму на 11 июня

Телебашня Симферополя поздравит с Днем России


В рамках проекта «“Лето в Москве” для детей» пройдут концерты, спектакли и квесты

В Москве установят огромное сердце со счетчиком благодарностей медикам

Отец Илона Маска признался, что был жертвой стереотипов о Москве

Головин у Слуцкого: не понимает причину частых травм, «Монако» при Анри – самый ужасный период












Спорт в России и мире

Новости спорта


Новости тенниса
Уимблдон

Ник Кирьос не будет комментатором на Уимблдоне — 2025






Синоптики спрогнозировали небольшой дождь местами в Москве 12 июня

ТАУРИН: "ЭНЕРГЕТИК", КОТОРЫЙ НЕЛЬЗЯ ЗАПРЕТИТЬ ВСЕМ, КТО ХОЧЕТ ЖИТЬ. СЕНСАЦИЯ! Россия, США, Европа могут улучшить отношения и здоровье общества!

Финансист Диашов: на карте рекомендуется хранить сумму для повседневных покупок

Врач Воробьева рассказала о неожиданном симптоме рассеянного склероза