A comprehensive exploration of the druggable conformational space of protein kinases using AI-predicted structures
by Noah B. Herrington, Yan Chak Li, David Stein, Gaurav Pandey, Avner Schlessinger
Protein kinase function and interactions with drugs are controlled in part by the movement of the DFG and ɑC-Helix motifs that are related to the catalytic activity of the kinase. Small molecule ligands elicit therapeutic effects with distinct selectivity profiles and residence times that often depend on the active or inactive kinase conformation(s) they bind. Modern AI-based structural modeling methods have the potential to expand upon the limited availability of experimentally determined kinase structures in inactive states. Here, we first explored the conformational space of kinases in the PDB and models generated by AlphaFold2 (AF2) and ESMFold, two prominent AI-based protein structure prediction methods. Our investigation of AF2’s ability to explore the conformational diversity of the kinome at various multiple sequence alignment (MSA) depths showed a bias within the predicted structures of kinases in DFG-in conformations, particularly those controlled by the DFG motif, based on their overabundance in the PDB. We demonstrate that predicting kinase structures using AF2 at lower MSA depths explored these alternative conformations more extensively, including identifying previously unobserved conformations for 398 kinases. Ligand enrichment analyses for 23 kinases showed that, on average, docked models distinguished between active molecules and decoys better than random (average AUC (avgAUC) of 64.58), but select models perform well (e.g., avgAUCs for PTK2 and JAK2 were 79.28 and 80.16, respectively). Further analysis explained the ligand enrichment discrepancy between low- and high-performing kinase models as binding site occlusions that would preclude docking. The overall results of our analyses suggested that, although AF2 explored previously uncharted regions of the kinase conformational space and select models exhibited enrichment scores suitable for rational drug discovery, rigorous refinement of AF2 models is likely still necessary for drug discovery campaigns.
Moscow.media
Частные объявления сегодня
Отдохнуть без переплат в Banyan Tree Vabbinfaru и Dhawa Ihuru
ГК «ДИАКОН» повысила квалификацию 24 инженеров сервисных центров по работе с оборудованием для лабораторной диагностики
«ОПЯТЬ» — новый хит Пэрис, способный покорить сердца и умы слушателей в России и за ее пределами
Relax FM – партнер бизнес-регаты «Ведомости» в сезоне-2025
The video game actors’ strike may be over soon
U.K.’s FTSE 100 surpasses March record as tariff concerns ease
Warner Bros. Discovery is splitting into two companies
Tesla could lose billions in revenue as Trump administration weighs eliminating a key regulatory credit loophole
Relax FM – партнер бизнес-регаты «Ведомости» в сезоне-2025
Мария - Королевы Розы 2020
В Hybe назвали тренды до 2030 года на рынке CTV-рекламы
Even when he's meant to be talking about watches, Henry Cavill's downright giddy over producing Warhammer 40k's upcoming Amazon series, says it's 'a challenge I'm enjoying enormously'
Friday Night Multiplayer 2.1
I spoke with Arm about PC gaming and was told that Windows software compatibility is 'largely a solved problem'
Leaving Fallen London: How Failbetter Games spent several years growing hope and ‘discovering the art of the possible’ in their new eldritch farming sim
ЕАЭС берётся за строительный мусор: лицензии, квоты, запреты
Финансист Диашов: на карте рекомендуется хранить сумму для повседневных покупок
Концертный ТУР для Певцов, Артистов, Музыкантов.
Relax FM – партнер бизнес-регаты «Ведомости» в сезоне-2025
Самолёт из Москвы в Тбилиси смог вылететь спустя 22,5 часа
В Севастополе состоялся региональный этап культурно-благотворительного фестиваля «Добрая волна»
В Севастополе состоялся региональный этап культурно-благотворительного фестиваля «Добрая волна»
ЕАЭС берётся за строительный мусор: лицензии, квоты, запреты
Делегация из Электростали посетила праздничный концерт на Красной площади
ВС РФ вышли на границы Днепропетровской области уже в трех местах
В Москве расписан День России // Как можно провести длинные выходные в столице
Возле ДК Металлург прошел концерт, а мы попросили Орловчан поздравить сограждан!
Шнайдер обыграла Бултер и вышла в 1/4 финала теннисного турнира в Лондоне
Шнайдер обыграла Френх и пробилась во второй круг турнира в Лондоне
Первая ракетка Казахстана получил особый статус от ATP
«Проблемы в голове». Тарпищев — о последних неудачах Медведева
В Дагестане на 50% вырос спрос на частных телохранителей в 2025 году
Продюсер Пригожин назвал участие США в «Интервидении» культурной победой
СК проверяет блогершу из Иркутской области, оскорбившую российских военных
Мишустин отметил важность наращивания сотрудничества с Белоруссией
Музыкальные новости
Стену Цоя начали охранять активисты
Снуп Догг хочет готовить бургеры для футбольных болельщиков
Перемен требуют наши сердца: что происходит со стеной Цоя на Арбате
Маэстро — 50: Денис Мацуев отметил юбилей концертом в зале имени Чайковского
«ОПЯТЬ» — новый хит Пэрис, способный покорить сердца и умы слушателей в России и за ее пределами
В Волгограде задержан предполагаемый серийный мошенник, обманувший нижегородцев
ЕАЭС берётся за строительный мусор: лицензии, квоты, запреты
Relax FM – партнер бизнес-регаты «Ведомости» в сезоне-2025
Электрогазосварщики «ЛокоТех-Сервис» в качестве экспертов-практиков приняли экзамен по профессиональным навыкам у выпускников Карасукского политехнического лицея
Фестиваль "Блогеры России" состоится 12 июня
Дима Билан становится лицом "Интервидение-2025": стартует в Москве
Михаил Горевой исполнит моноспектакль «Михаил Булгаков» на презентации проекта «Звезды говорят»
Источник 360.ru: автомобиль посольства Сьерра-Леоне врезался в пушку в Москве
В центре Москвы автомобиль с дипномерами Сьерра-Леоне врезался в пушку
Иномарка с дипломатическими номерами врезалась в пушку в сквере Москвы
Севастополь принял участников автопробега «Дорогами Победы. Города-герои»
Путин прокомментировал события на правом берегу Днепра в 2022 году
Путин подчеркнул значение работы композитора Зацепина для российского кинематографа
Владимир Путин подарил мальчику из Сальска поездку в Москву
Путин высоко оценил патриотизм писателя Проханова
Выехавший за границу Леонид Волков приговорен к 18 годам, в РФ в заложниках остался его отец
Заочный суд вынес приговор Волкову*** к 18 годам заключения
Суд в России заочно приговорил Леонида Волкова к 18 годам лишения свободы
Московские врачи спасли россиянку, укушенную ядовитой змеей на Бали
Врач-гигиенист Инна Гришина клиники «Мегастом»: как почистить зубы при отсутствии пасты и щетки
Смертельные услуги больше не подсудны // Прекращено дело врачей, обвиняемых в гибели младенца
Путин обозначил главврача горловской больницы Якуненко как символ спасения
Зеленский стал жертвой закона непредвиденных последствий: авантюризм Киева сблизил позиции РФ и США
В Киеве раскрыли жуткую тактику Зеленского
В Киеве предположили, к чему готовится Зеленский в Сумской области
Как киевляне отреагировали на удары России: Мы допросимся «Орешника», пора просить пощады и прощения
«Балтика» подписала договор аренды с футболистом «Ростова» Уткиным до конца сезона 2025/26
Relax FM – партнер бизнес-регаты «Ведомости» в сезоне-2025
Названы самые любимые города для выезда у футбольных болельщиков
Кормье: бывший чемпион Bellator Аскрен выписан из больницы и вновь на родине
Сергей Собянин поздравил москвичей с Днем России
Сергей Собянин поздравил жителей Москвы с Днем России
Сергей Собянин: 12 электробусов нового поколения вышли на улицы Москвы
Собянин: В Романовом переулке археологи нашли печать времен Ивана III
Путин заявил, что Якутия обладает глобальными запасами минеральных ресурсов
Выставка «Креативные решения экологических проблем» в московском экоцентре Сборка
В Огайо из-за взрывоопасной утечки на заводе эвакуировали жителей округа
Рейсы в Китай и из него задерживаются из-за тайфуна "Бабочка"
СК проверяет блогершу из Иркутской области, оскорбившую российских военных
В Красногорске отпраздновали День России
Продюсер Пригожин назвал участие США в «Интервидении» культурной победой
В России предложили платить за сообщения о нарушителях на электросамокатах
РЭО: Пять регионов приняли модели инвестпроектов для сферы ТКО
Марат Баширов: На этой неделе стартуют выборы губернаторов регионов России
Дожди накроют регионы в День России
Оренбургская область подключилась к проекту Росреестра
Погода на 12 июня 2025 года в Крыму и Севастополе: воздух прогреется до 28 градусов
Кино-ностальгия "Благородство в каждой роли – Глеб Стриженов"
Телебашня Симферополя поздравит с Днем России
Жилой квартал с миндальной аллеей в г. Симферополь сдадут в 2025 году
СК проверяет блогершу из Иркутской области, оскорбившую российских военных
РЖД восстановили работу сервиса после DDoS-атаки: билеты вновь доступны
Карпин может совмещать посты: мнение бывшего капитана «Спартака» Глушакова
В России предложили платить за сообщения о нарушителях на электросамокатах