Добавить новость
ru24.net
News in English
Июль
2024

A comprehensive exploration of the druggable conformational space of protein kinases using AI-predicted structures

0

by Noah B. Herrington, Yan Chak Li, David Stein, Gaurav Pandey, Avner Schlessinger

Protein kinase function and interactions with drugs are controlled in part by the movement of the DFG and ɑC-Helix motifs that are related to the catalytic activity of the kinase. Small molecule ligands elicit therapeutic effects with distinct selectivity profiles and residence times that often depend on the active or inactive kinase conformation(s) they bind. Modern AI-based structural modeling methods have the potential to expand upon the limited availability of experimentally determined kinase structures in inactive states. Here, we first explored the conformational space of kinases in the PDB and models generated by AlphaFold2 (AF2) and ESMFold, two prominent AI-based protein structure prediction methods. Our investigation of AF2’s ability to explore the conformational diversity of the kinome at various multiple sequence alignment (MSA) depths showed a bias within the predicted structures of kinases in DFG-in conformations, particularly those controlled by the DFG motif, based on their overabundance in the PDB. We demonstrate that predicting kinase structures using AF2 at lower MSA depths explored these alternative conformations more extensively, including identifying previously unobserved conformations for 398 kinases. Ligand enrichment analyses for 23 kinases showed that, on average, docked models distinguished between active molecules and decoys better than random (average AUC (avgAUC) of 64.58), but select models perform well (e.g., avgAUCs for PTK2 and JAK2 were 79.28 and 80.16, respectively). Further analysis explained the ligand enrichment discrepancy between low- and high-performing kinase models as binding site occlusions that would preclude docking. The overall results of our analyses suggested that, although AF2 explored previously uncharted regions of the kinase conformational space and select models exhibited enrichment scores suitable for rational drug discovery, rigorous refinement of AF2 models is likely still necessary for drug discovery campaigns.



Moscow.media
Частные объявления сегодня





Rss.plus




Angsana Velavaru завоёвывает сердца путешественников

«ОПЯТЬ» — новый хит Пэрис, способный покорить сердца и умы слушателей в России и за ее пределами

«585*ЗОЛОТОЙ» представил коллекцию украшений «Драгоценная Россия»

Магия красоты: TO-MÁ представляет клип на новую песню «Луна-луна»


Tariffs are 10x higher than before Trump. Companies will have to absorb the pain because consumers are ‘tapped out,’ investment manager says

Tesla could lose billions in revenue as Trump administration weighs eliminating a key regulatory credit loophole

Southern Co. quietly makes next-gen nuclear fuel history in Georgia

Bad news for college grads: These 3 economic factors are creating a dismal jobs market for entry-level workers 


Утверждено обвинительное заключение в отношении несовершеннолетних жителей г. Москвы и Подмосковья совершивших акт вандализма а также кражу

Фотосессия в лесах Петербурга

В Орловской области под колесами КамАЗа погиб пенсионер

На орловской трассе столкнулись два большегруза. Есть раненый


Even when he's meant to be talking about watches, Henry Cavill's downright giddy over producing Warhammer 40k's upcoming Amazon series, says it's 'a challenge I'm enjoying enormously'

Solasta 2 is switching to D&D 5th edition's 2024 rules update

Friday Night Multiplayer 2.1

Grand Criminal Online выпустили на iOS — игроки недовольны



Актер из «Великолепного века» Эркан Колчак получил травму в Москве

Федерация хоккея России заключила меморандум о сотрудничестве с иранской ассоциацией

В стекле или пластике: какую воду лучше и безопаснее пить летом

Джокович выразил недовольство слабой поддержкой болельщиков




XXI Псковская парусная регата открылась в День России

«Любовь придумали в России»: VITA CHIKOVANI представила заводной трек в преддверии лета

«Со мною правда и семья»: ZAUR & MEIRINKITO выпустили новинку «Ой, мама»

ЕАЭС берётся за строительный мусор: лицензии, квоты, запреты


У посольства Ирана в Москве на фоне атак Израиля образовался стихийный мемориал

"Матч ТВ": ЦСКА предлагал Николичу новый контракт после победы в Кубке России

Губернатор Василий Орлов стал участником рок-н-моба в Белогорске

Посольство РФ в ОАЭ рассказало о ситуации с авиарейсами между странами


Теннисист Хачанов проиграл в четвертьфинале турнира в Хертогенбосе

«Это всегда больно». Александр Бублик назвал условие участия на Уимблдоне

Зверев стартовал с победы в турнире ATP-250 в Штутгарте

Елену Рыбакину «отправили» в третий круг турнира в Лондоне


Русь изначальная: реконструкторы воссоздают атмосферу древнего государства на фестивале «Времена и эпохи»

У посольства Ирана в Москве на фоне атак Израиля образовался стихийный мемориал

ЦАХАЛ: Иран запустил сотню беспилотников в сторону Израиля

Опоздали на рейс? Начиная с осени этого года это перестанет быть нерешаемой проблемой


Музыкальные новости

Путин подчеркнул значение работы композитора Зацепина для российского кинематографа

Группа Thirty Seconds to Mars пригласила рок-хор из Петербурга на совместное выступление

Эвелина Хромченко, Маруся Фомина, Диана Арбенина, Ксения Дукалис и другие гости открытия трех выставочных проектов в МАММ

Певицу Гагарину заподозрили в романе с экс-директором Брежневой Сметаниным



«Любовь придумали в России»: VITA CHIKOVANI представила заводной трек в преддверии лета

Джокович выразил недовольство слабой поддержкой болельщиков

Федерация хоккея России заключила меморандум о сотрудничестве с иранской ассоциацией

Рок-хиты исполнит в Белогорске большой оркестр со всей страны


Актер Александр Яцко сыграет главную роль в мюзикле по хитам Розенбаума

Лавров провел встречу с министром иностранных дел Туркменистана, обсудив предстоящие мероприятия на Петербургском международном экономическом форуме

В Истре определили победителей III этапа межрегионального турнира по плаванию среди ветеранов СВО «Кубок СВОих»

Купить минус. Купить минус песни. Где купить минус.


МАДИ начнет усиленно патрулировать Трубную площадь из-за нарушений мотоциклистов

Владимир Ефимов: Велопешеходный мост планируют построить в парковом пространстве на северо-востоке Москвы

Севастополь принял участников автопробега «Дорогами Победы. Города-герои»

Названы регионы-лидеры по доступности топлива


Участник шоу «Время героев» описал процесс прохождения тестирования в блиндаже

Президента РФ Путина попросили вернуть награду "Материнская слава"

Владимир Путин подарил мальчику из Сальска поездку в Москву

Путин прокомментировал события на правом берегу Днепра в 2022 году





Фитнес в парках и йога на крышах: какие бесплатные спортивные тренировки доступны для москвичей летом

В стекле или пластике: какую воду лучше и безопаснее пить летом

Солнце, экран, возраст: почему портится зрение и как это контролировать

Московские врачи спасли россиянку, укушенную ядовитой змеей на Бали


Зеленский намекнул, что Киев готовит аналогичные «Паутине» диверсии против России

Дeпутaт Ρaды: Зeлeнcκий вынуждeннο pacтягивaeт фpοнт – и гοтοвит cвοй пοcлeдний «мяcнοй пpοpыв»


Теннисистка Шнайдер выбыла из борьбы в четвертьфинале лондонского турнира

Федерация хоккея России заключила меморандум о сотрудничестве с иранской ассоциацией

Собянин: Москва примет национальный чемпионат «Абилимпикс-2025»

Джокович выразил недовольство слабой поддержкой болельщиков


Лукашенко отметил политический аспект ситуации с дефицитом картофеля

Лукашенко принёс свои соболезнования в связи с авиакатастрофой в Индии



Сергей Собянин рассказал о преимуществах электробусов нового поколения

Сергей Собянин: Москва пополнилась 12 новейшими электробусами для комфорта всех пассажиров

Собянин: Центр перспективных разработок ускорил модернизацию системы транспорта

В «Технополисе Москва» разработали ускоритель для нейросетей — Сергей Собянин


Путин заявил, что Якутия обладает глобальными запасами минеральных ресурсов

Волгоградская область расширяет сотрудничество в сфере туризма с регионами РФ

Рейсы в Китай и из него задерживаются из-за тайфуна "Бабочка"

На территории крупного бизнес-центра Москвы арендаторы высадили несколько десятков деревьев


За последние шесть месяцев цены на огурцы в России достигли минимальных уровней

МИД России высказался по поводу израильских ударов по Ирану

Звезда «Великолепного века» получил травму

Погибшая в ДТП байкер Ангел ездила на опасном мотоцикле Yamaha R1


Дожди накроют регионы в День России

Амурская область вошла в список регионов, которые могут соответствовать зарплатным ожиданиям

РЭО: Пять регионов приняли модели инвестпроектов для сферы ТКО

Оренбургская область подключилась к проекту Росреестра


Телебашня Симферополя поздравит с Днем России

Первый в России мемориал медикам-героям открыли в деревне Донино Раменского округа

Кино-ностальгия "Благородство в каждой роли – Глеб Стриженов"

Погода на 12 июня 2025 года в Крыму и Севастополе: воздух прогреется до 28 градусов


"Матч ТВ": ЦСКА предлагал Николичу новый контракт после победы в Кубке России

«Со мною правда и семья»: ZAUR & MEIRINKITO выпустили новинку «Ой, мама»

Псковская и Новгородская области объединяют усилия в развитии туризма

В Москве прошло музыкальное подношение Трем Драгоценностям












Спорт в России и мире

Новости спорта


Новости тенниса
Кэти Бултер

Шнайдер обыграла Бултер и вышла в 1/4 финала теннисного турнира в Лондоне






Посольство РФ в ОАЭ рассказало о ситуации с авиарейсами между странами

Псковская и Новгородская области объединяют усилия в развитии туризма

Скончался актер из «Каменской» и «Даун Хауса» Павел Ульянов

Губернатор Василий Орлов стал участником рок-н-моба в Белогорске