Добавить новость
ru24.net
News in English
Июль
2024

A comprehensive exploration of the druggable conformational space of protein kinases using AI-predicted structures

0

by Noah B. Herrington, Yan Chak Li, David Stein, Gaurav Pandey, Avner Schlessinger

Protein kinase function and interactions with drugs are controlled in part by the movement of the DFG and ɑC-Helix motifs that are related to the catalytic activity of the kinase. Small molecule ligands elicit therapeutic effects with distinct selectivity profiles and residence times that often depend on the active or inactive kinase conformation(s) they bind. Modern AI-based structural modeling methods have the potential to expand upon the limited availability of experimentally determined kinase structures in inactive states. Here, we first explored the conformational space of kinases in the PDB and models generated by AlphaFold2 (AF2) and ESMFold, two prominent AI-based protein structure prediction methods. Our investigation of AF2’s ability to explore the conformational diversity of the kinome at various multiple sequence alignment (MSA) depths showed a bias within the predicted structures of kinases in DFG-in conformations, particularly those controlled by the DFG motif, based on their overabundance in the PDB. We demonstrate that predicting kinase structures using AF2 at lower MSA depths explored these alternative conformations more extensively, including identifying previously unobserved conformations for 398 kinases. Ligand enrichment analyses for 23 kinases showed that, on average, docked models distinguished between active molecules and decoys better than random (average AUC (avgAUC) of 64.58), but select models perform well (e.g., avgAUCs for PTK2 and JAK2 were 79.28 and 80.16, respectively). Further analysis explained the ligand enrichment discrepancy between low- and high-performing kinase models as binding site occlusions that would preclude docking. The overall results of our analyses suggested that, although AF2 explored previously uncharted regions of the kinase conformational space and select models exhibited enrichment scores suitable for rational drug discovery, rigorous refinement of AF2 models is likely still necessary for drug discovery campaigns.



Moscow.media
Частные объявления сегодня





Rss.plus




«SKINNY»: ice Lo и Gayana спели дуэтом в новом треке

Вкусно лето провести: Топ-13 гастрономических фестивалей России, от которых разыграется аппетит

Путешествие в Городец — город мастеров

Спектакль «Гофман. Песочный человек»


USDOT wants more self-driving cars without pedals or steering wheels

Southern Co. quietly makes next-gen nuclear fuel history in Georgia

Tariffs are 10x higher than before Trump. Companies will have to absorb the pain because consumers are ‘tapped out,’ investment manager says

Israel’s attacks on Iran may keep Fed rate cuts on hold, just as inflation was looking better


Утверждено обвинительное заключение в отношении несовершеннолетних жителей г. Москвы и Подмосковья совершивших акт вандализма а также кражу

Фасад здания обрушился на Китай-городе в Москве

Брокколи назвали самым недооценённым овощем с витамином С

Россиянин отсудил 60 млн рублей за бракованный BMW


Somebody actually bought that $3,000 Steam Deck prototype off eBay, then they let a YouTuber crack it open to see what's inside

Halo Infinite says 'screw it' and just becomes Halo 3 for a month—complete with grifball

Oil rig horror game Still Wakes the Deep is going underwater in a surprise story expansion that arrives next week

Solasta 2 is switching to D&D 5th edition's 2024 rules update



Вдохновляющий успех: в Усадьбе «Вязёмы» прошел уникальный показ мультфильма «Ай да Пушкин!»

В Омской филармонии состоится специальный показ анимационного фильма «Ай да Пушкин!»

Появилось видео с места аварии с двумя грузовиками и Infiniti на востоке Москвы

Десятая годовщина смерти: как Жанна Фриске боролась за жизнь со страшной болезнью




«Даже подарки внукам не могу купить». Пенсионеры оценили ожидания и реальность

Вильфанд: во второй половине недели в Москве ожидается «скучновато-осенняя» погода

Силы ПВО начали отражать атаку Ирана над центром Израиля

Более 200 спортсменов приняли участие в забеге ко Дню рождения «5 вёрст Псков»


Силы ПВО начали отражать атаку Ирана над центром Израиля

Пакистан и Китай вступают в игру

Взятки военному строителю вернулись в суд // Дело в отношении бывшего топ-менеджера ГВСУ №14 рассмотрят повторно

В Госдуме предлагают ужесточить наказания за преступления против медработников


Волгоградская теннисистка Анастасия Захарова впервые вошла в топ-100 WTA

Татьяна Мария победила Анисимову в финале турнира в Лондоне

Хромачёва и Штолляр побеждают на турнире WTA в Хертогенбосе

Шиманович и Козырева выиграли парный разряд турнира WTA-125 в Валенсии


Пакистан и Китай вступают в игру

В Госдуме предлагают ужесточить наказания за преступления против медработников

Российские разведчики Дульцевы раскрыли, как сообщили детям, что они русские

Силы ПВО начали отражать атаку Ирана над центром Израиля


Музыкальные новости

Розенбаум анонсировал премьеру мюзикла «Вальс-бостон»

Певца Диму Билана назначили послом конкурса "Интервидение"

Продвижение музыки ВКонтакте. Продвижение песни по пабликам ВКонтакте.

«Любят-то не меня, а Жанну Фриске»: друг певицы поделился воспоминаниями о ней



В Омской филармонии состоится специальный показ анимационного фильма «Ай да Пушкин!»

Вдохновляющий успех: в Усадьбе «Вязёмы» прошел уникальный показ мультфильма «Ай да Пушкин!»

Более 200 спортсменов приняли участие в забеге ко Дню рождения «5 вёрст Псков»

Российские вузы оплатят обучение олимпиадников при нехватке бюджетных мест


«Динамо» объявило весь тренерский штаб Карпина

«Онкология — не приговор». Дарья Донцова рассказала о том, как победила рак

Звезда уличных камер. Дочь Валерия Меладзе Арина собрала 144 штрафа за гонки по Москве

Lil Pump и SmokePurrp выступили в Москве: зал МТС Live Hall собрал тысячи поклонников


Появилось видео с места аварии с двумя грузовиками и Infiniti на востоке Москвы

Серьёзное ДТП в Москве: Infiniti зажат между двумя грузовыми фурами

Звезда уличных камер. Дочь Валерия Меладзе Арина собрала 144 штрафа за гонки по Москве

Москвичка потеряла машину и все накопления из-за «ремонта домофонов»


Дмитриев считает, что Россия может выступить посредником между Израилем и Ираном

Путин отметил, что ежегодно проходит всёобъемлющее медицинское обследование

Зарубин показал, как в Кремле «регулируют» очередь перед награждением

Путин отправил поздравление Си Цзиньпину с его днем рождения





Нутрициолог назвала простые способы похудеть к отпуску

Сергей Собянин рассказал, какие цифровые технологии помогают московским врачам

Сергей Собянин поздравил медицинских работников с профессиональным праздником

Десятая годовщина смерти: как Жанна Фриске боролась за жизнь со страшной болезнью


В Киеве обнародовали стратегию Зеленского по обеспечению конфликта между Ираном и Израилем


«ПСЖ» уверенно победил «Атлетико» в матче клубного чемпионата мира-2025

Победителей олимпиад зачислят вузы за свой счет при нехватке бюджетных мест

Российские вузы оплатят обучение олимпиадников при нехватке бюджетных мест

Джордж Расселл стал победителем Гран-при Канады


Лукашенко предупредил о чрезмерном употреблении картофеля



Сергей Собянин. Главное за день

Сергей Собянин рассказал, какие цифровые технологии помогают московским врачам

Собянин подвел итоги крупнейшего в РФ исторического фестиваля «Времена и эпохи»

Сергей Собянин поздравил медицинских работников с профессиональным праздником


Экология и промышленность: как Москва и область адаптируются к вызовам устойчивого развития

СМИ предупредили о предстоящей катастрофе в США: будущее многих городов под угрозой

15 июня – День создания юннатского движения в России

Летучие мыши проснулись в Москве в связи с наступлением теплого сезона


Российские разведчики Дульцевы раскрыли, как сообщили детям, что они русские

«Если взяли отпуск в июле или августе – срочно отменяйте». Синоптики предупредили, к чему готовиться

Российские вузы оплатят обучение олимпиадников при нехватке бюджетных мест

Победителей олимпиад при нехватке бюджетных мест решили зачислять за счет вузов


Амурская область вошла в список регионов, которые могут соответствовать зарплатным ожиданиям

Вечная теплота: интерес туристов к северным регионам вырос в полтора раза

Оренбургская область подключилась к проекту Росреестра

Фестиваль духовых оркестров «Дух Севера» в Коми собрал 200 музыкантов


Погода на 15 июня 2025 года в Крыму и Севастополе: воздух прогреется до 23 градусов

В поезде «Таврия Экспресс» можно устроить кинотеатр

Кинотеатр на рельсах? Теперь и такое возможно по дороге в Крым!

Первый в России мемориал медикам-героям открыли в деревне Донино Раменского округа


Силы ПВО начали отражать атаку Ирана над центром Израиля

В Госдуме предлагают ужесточить наказания за преступления против медработников

Российские вузы оплатят обучение олимпиадников при нехватке бюджетных мест

В Камчатском региональном отделении ЛДПР прошла внеочередная 33-я партийная конференция












Спорт в России и мире

Новости спорта


Новости тенниса
Ролан Гаррос

Соболенко красиво восстанавливается на Миконосе после поражения в Париже: фото






Иранские власти ведут переговоры с Россией о потенциальной эвакуации

В Госдуме предлагают ужесточить наказания за преступления против медработников

Победителей олимпиад зачислят вузы за свой счет при нехватке бюджетных мест

Взятки военному строителю вернулись в суд // Дело в отношении бывшего топ-менеджера ГВСУ №14 рассмотрят повторно