Кетамин сделал рыбок более настойчивыми
Влияние кетамина на изменение поведения сейчас активно изучается в рамках вопроса о его возможном применении для лечения депрессии. До сих пор немногое известно о механизмах его действия на уровне нейронов. Исследователи из США на рыбках данио рерио и лабораторных мышах, в которых воспитывали выученную беспомощность, изучили влияние кетамина на поведение животных и то, какие изменения происходят в их нейронных сетях. Визуализация всего мозга рыбок показала, что кетамин гиперактивирует норадреналин-астроглиальную сеть, ответственную за пассивность. После вымывания кетамина эта цепь проявляет гипочувствительность к состоянию пассивности, что приводит к долгосрочному повышению настойчивости в поведении. В экспериментах на млекопитающих проявился такой же эффект. Результаты работы опубликованы в журнале Neuron.
Credit: public domain
Для изучения особенностей функционирования биологических нейронных сетей, которые порождают то или иное поведение, зачастую используются рыбки данио рерио в качестве модельных организмов. Их в том числе можно использовать для изучения депрессивных состояний, что и сделали исследователи из США.
В своих предыдущих исследованиях ученые показали, что если долго ограничивать движение данио рерио, то после ряда энергичных, но безуспешных попыток перемещаться, рыбки как бы сдаются и перестают плыть. На уровне нейронов такое поведение («выученная беспомошность»), вероятно, возникает из-за усиления активности норадренергических нейронов заднего мозга, которые передают информацию о «тщетности попыток достижения цели» астроцитам, что приводит к переключению поведения из активного в пассивное. Подобные тесты проводятся и на лабораторных животных для изучения механизмов депрессии и возможностей ее терапии. В частности, через использование кетамина, который остро действует как анестетик, а в более низких дозах – как антидепрессант.
В нынешнем исследовании, результаты которого опубликованы в журнале Neuron, исследователи решили проверить, как будут вести себя данио рерио, если их сначала ввести в состояние подобной «депрессии», а потом дать им дозу кетамина; и что будет происходить на уровне нейронов.
Получилось следующее. Когда эффект анестезии от кетамина спадал, рыбки снова начинали активно двигаться, при этом долгосрочных изменений в локомоции животных кетамин не вызвал. В зависимости от дозы кетамина рыбки быстрее выходили из пассивного состояния, чем их собратья, которым кетамин не давали. То же самое исследователи проделали с лабораторными крысами, и их поведение после кетамина также улучшилось. Таким образом, исследователи показали, что однократная доза кетамина вызывает стойкое увеличение поведенческой настойчивости у рыб и млекопитающих.
Исследователи также протестировали действие ряда недавно синтезированных аналогов психоделиков (R-69, AAZ-A-154 и табернанталог), и обнаружили такое же значительное снижение пассивности у животных при их применении. Напротив, классические антидепрессанты, которые имеют более длительное время наступления эффекта у грызунов и людей, такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и трициклические антидепрессанты (ТЦА), не показали эффектов подавления пассивности после однократной дозы в течение одного часа у рыб.
Как показали исследователи, на нейрональном уровне безрезультатные действия приводят к росту кальциевого сигналинга в астроцитах. После введения кетамина и после его вымывания уровень астроглиального кальция становилсяся ниже, чем у рыб из контрольной группы во время «тщетного плавания». Действие кетамина подавляло активность нейронов в зрительных и моторных областях мозга, но в норадренергических и серотонинергических ядрах заднего мозга, наоборот, вызывало усиление активности. Исследователи обнаружили, что с регулированием уровня кальция в астроцитах связан норадреналин: чем его выделялось больше, тем сильнее увеличивалось содержание кальция. При оптогенетической активации норадренергических нейронов почти так же, как и в случае введения кетамина, происходило повышение уровня астроглиального кальция и снижение пассивности у животных. При хемогенетической активации астроглии продолжительное и сильное увеличение уровня кальция в астроцитах оказалось достаточным для подавления будущей пассивности, вызванной выученной беспомощностью.
Авторы утверждают, что межвидовое сходство вызываемых кетамином эффектов на норадренергисеские-астроглиальные сети открывает перспективы для разработки новых стратегий лечения аффективных расстройств.
Текст: Анна Удоратина
«Ketamine induces plasticity in a norepinephrine-astroglial circuit to promote behavioral perseverance» by Duque M. et al. Neuron. Published: December 17, 2024.