Cancer : contre les métastases et les rechutes, ces nouvelles idées scientifiques qui pourraient tout changer

Raphaël Rodriguez l’avoue : il ne s’attendait pas au tourbillon qui a suivi la publication, en juin, sur le site de L’Express, d’un article relatant ses travaux visant à éradiquer les métastases, ces grosseurs disséminées dans l’organisme qui emportent encore trop souvent les malades du cancer. Les sollicitations médiatiques se sont multipliées, et surtout, "des centaines et des centaines de mails se sont empilés dans sa messagerie à l’Institut Curie", raconte-t-il. Des courriels de patients, mais aussi d’oncologues, de collègues chercheurs ou de simples citoyens, avides d’en savoir plus, auxquels le jeune scientifique a tous répondu, un par un…

Cet immense intérêt suscité par ses recherches très pointues – le rôle des molécules de fer et de cuivre dans le processus métastatique - est à la hauteur des attentes du public. Notre arsenal a beau se remplir d’armes toujours plus puissantes, le cancer parvient encore trop souvent à les déjouer. Il faut donc encore repousser les frontières de la connaissance pour inventer de nouvelles réponses à lui opposer. Dans leurs laboratoires, les chercheurs continuent de décortiquer les tumeurs, cellule par cellule, gène par gène, pour en comprendre tous les ressorts. Plus fascinantes les unes que les autres, leurs idées n’aboutiront sans doute pas toutes – mais certaines pourraient bien, un jour prochain, révolutionner la prise en charge des malades.

Empêcher les cellules tumorales de se camoufler

Les traitements existants ou en développement visent un seul objectif : détruire les cellules tumorales. Soit en les ciblant directement, soit en libérant toute la force de notre système immunitaire contre elles. Mais dans cette bataille, il arrive qu’un certain nombre de cellules se montrent plus malignes que les autres : face à l’assaut, elles se transforment pour se cacher et échapper aux assaillants. Les scientifiques appellent ce phénomène la "plasticité cellulaire". "Il s’agit du principal problème auquel nous nous heurtons aujourd’hui", constate le Pr Alain Puisieux, le président de l’Institut Curie. Car se faisant, ces cellules acquièrent une capacité redoutable, celle de se détacher de la tumeur initiale et de se glisser dans la circulation sanguine, pour aller coloniser d’autres organes. Plutôt que de les attaquer de front, certains chercheurs tentent donc aujourd’hui de leur retirer leur matériel de camouflage.

C’est le cas du Pr Patrick Mehlen, directeur du Centre de recherche sur le cancer de Lyon. Ce scientifique a découvert voilà quelques années que pour se transformer, ces cellules réactivaient une protéine normalement présente uniquement durant la période embryonnaire. Il a donc mis au point un anticorps ciblant cette protéine et a montré que sa molécule empêchait effectivement les cellules tumorales de se modifier, sans causer d’effets secondaires. Une première, reconnue par la publication de deux études dans la prestigieuse revue Nature en 2023. Des essais cliniques de phase 2 ont depuis été lancés sur près de 300 patients, en plus d’une chimiothérapie ou d’une immunothérapie, qui semblent être devenues plus efficaces pour une partie d’entre eux grâce à sa molécule. Prometteur, même si le scientifique se montre prudent : "Les résultats seront bientôt publiés, mais il faudra attendre les essais de phase 3 à plus grande échelle pour confirmer le réel intérêt de cette stratégie".

Les spécialistes estiment aujourd’hui que cette capacité des cellules à se transformer n’est pas directement liée à leurs caractéristiques génétiques. "A ce jour, personne n’a pu montrer que la plasticité cellulaire s’explique par des mutations particulières. C’est pourquoi nous pensons qu’il faut chercher du côté de l’épigénétique", explique Céline Vallot, directrice de recherche au CNRS et chef d’équipe à l’Institut Curie. L’épigénome est à la génétique ce que les logiciels sont à l’informatique : le programme qui permet de faire marcher la machine. Les gènes sont en effet entourés de marqueurs épigénétiques qui les "allument" ou les "éteignent". "Le point intéressant avec l’épigénétique, c’est qu’elle est réversible, au moins dans une certaine mesure. Nous cherchons donc à agir dessus", détaille la chercheuse.

Soit le même objectif que Patrick Mehlen, mais avec une autre méthode, et un point d’attaque différent, au tout début de la chaîne qui aboutit à la transformation des cellules. Avec son équipe, Céline Vallot a déjà montré qu’une molécule pouvait effectivement empêcher les cellules de modifier leur épigénome, les privant ainsi de cette "plasticité" si problématique. Une première étape essentielle, même si le chemin à parcourir reste encore long, car le produit en question s’avère trop toxique pour être utilisé chez l’homme. "Nous travaillons à mettre au point une molécule adaptée", indique-t-elle.

Quelques équipes, aux Etats-Unis et en Suisse, veulent même aller plus loin, en détournant les processus épigénétiques pour revenir en arrière et retransformer des cellules cancéreuses en cellules bénignes. Une quête que beaucoup considèrent toutefois pour l’instant encore comme illusoire : "Les cancers résultent d’une accumulation d’altérations épigénétiques, qui peuvent être modulées, mais aussi de mutations génétiques qui sont, elles, irréversibles", insiste Claire Rougeulle, la directrice du centre de recherche de l’Institut Curie.

Priver les cellules malignes de leurs soutiens

Ces dernières décennies, notre système immunitaire a focalisé toutes les attentions. Les scientifiques en ont disséqué tous les secrets, pour mieux comprendre le rôle des différents bataillons qui le composent. De ces connaissances sont nées les immunothérapies, des médicaments qui aident nos défenses naturelles à attaquer les tumeurs. A l’Institut Curie, Fatima Mechta-Grigoriou, directrice de l’unité chimie biologie des cancers, a, elle, préféré regarder ailleurs. Depuis maintenant une quinzaine d’années, cette biologiste étudie le "micro-environnement tumoral" : "Une tumeur n’est pas qu’un amas de cellules cancéreuses mutantes. C’est un écosystème entier où on trouve aussi des cellules du patient, détournées par le cancer à son profit", rappelle-t-elle. Parmi ces alliés involontaires, certains l’intéressent plus particulièrement : les fibroblastes, normalement chargés de réparer les plaies et de maintenir la structure des tissus.

Cette curiosité s’avère aujourd’hui précieuse. Car si les immunothérapies se montrent très efficaces, elles ne fonctionnent pas toujours. Dans les redoutables cancers du sein triple négatifs par exemple, 40 % des patientes ne répondent pas, ou deviennent résistantes au traitement. Les travaux de Fatima Mechta-Grigoriou pourraient aider à en comprendre les raisons – et y apporter une réponse.

Au tournant des années 2010, la chercheuse commence à imaginer que les fibroblastes, alors considérés comme une population homogène de cellules, pourraient en réalité être composés de sous-groupes très variés. Le directeur de l’Institut Curie de l’époque, le Pr Daniel Louvard, lui fait confiance, et ses premiers résultats confirment son hypothèse. L’évolution des technologies ces dernières années lui a permis d’aller encore plus loin : Fatima Mechta-Grigoriou a mis au jour huit familles de fibroblastes, aux propriétés très différentes. "Certains sont plutôt bienveillants. Quand ils sont présents les patients répondent bien à l’immunothérapie. D’autres au contraire sont très méchants : ils favorisent la progression métastatique, et empêchent l’immunité, et donc aussi l’immunothérapie, de fonctionner".

Une découverte si prometteuse que l’Etat a accordé à la chercheuse une dotation de 10 millions d’euros pour développer un vaste programme de recherche. Ses gentils et ses méchants fibroblastes pourraient en effet dans un premier temps aider à repérer les patientes chez qui l’immunothérapie va se révéler inefficace, ce que les médecins ne savent aujourd’hui pas prédire. Un essai clinique se trouve en cours pour le démontrer, grâce à une nouvelle technologie de PET-scan importée des Etats-Unis. En parallèle, les équipes de l’Institut Curie travaillent à la mise au point d’un médicament capable de cibler et d’éliminer les mauvais fibroblastes. De quoi aider l’immunothérapie à guérir davantage de patients. Ce serait une première mondiale.

La thérapie combinerait alors chimiothérapie, immunothérapie et médicament anti-fibroblastes. Si elle fonctionne, elle bénéficiera à de nombreux patients car ces cellules néfastes ont déjà été identifiées dans d’autres tumeurs (poumon, ORL, ovaire…). Depuis, des laboratoires pharmaceutiques cherchent à développer leurs propres molécules anti-fibroblastes. "Celui qui réussira en premier sera le grand gagnant, conclut la chercheuse. Et tant mieux pour les patients".

Désamorcer la menace du microbiote

On savait déjà le microbiote impliqué dans les processus de digestion, dans l’immunité ou encore la gestion des émotions. La composition de la flore intestinale pourrait également jouer un rôle central dans le cancer : "De plus en plus d’études tendent à montrer que le microbiote intervient dans une large palette des processus de la maladie, de l’initiation à la rémission", résume le Dr Benoit Chassaing, responsable de l’équipe interactions microbiote-hôte à l’Institut Pasteur.

A l’instar de nombreuses équipes, cet organisme de recherche a fait de ce domaine un axe prioritaire. Dans le laboratoire du Dr Chassaing, les scientifiques cultivent des micro-organismes dans des boîtes de Petri pour reproduire les étapes de la digestion et les écosystèmes formés par les bactéries. Dans les années 2010, de telles expériences ont pu montrer qu’un mauvais microbiote, dit "inflammatoire", pouvait se trouver à l’origine de cancers. A cause d’un déficit en bactéries dites protectrices, la présence de micro-organismes plus agressifs semble accentuer le risque de voir survenir des mutations délétères.

Reprenant cette piste, les équipes du Dr Chassaing ont montré, en 2017, qu’un mauvais microbiote pouvait également aider les tumeurs à se propager. Les mécanismes ne sont pas tous connus, mais une des principales hypothèses voudrait qu’un microbiote altéré, notamment en lien avec certains facteurs alimentaires, devienne capable de coloniser la couche de mucus tapissant la surface de la paroi intestinale, censée rester relativement stérile - de quoi participer à la croissance tumorale.

Si les scientifiques s’investissent autant sur ce sujet, c’est parce que les liens entre microbiote, immunité et cancer semblent de plus en plus clairs. Comme si, trop occupé à tenter de corriger les dégâts d’une mauvaise alimentation, le système immunitaire s’en retrouvait désorganisé. Des travaux montrent ainsi qu’un microbiote anormal entraîne une plus grande résistance aux immunothérapies.

"Depuis l’approbation des traitements immunomodulateurs en 2014, nous n’avons fait que très peu de progrès. La voie du microbiote est l’une des plus prometteuses pour contourner les phénomènes de résistance", abonde Laurence Zitvogel, chercheuse à Gustave Roussy. Dans son laboratoire, elle propose déjà des transplantations fécales à ses patients, des opérations qui consistent à implanter des selles de personnes en bonne santé dans l’intestin de malades pour que les bonnes bactéries le colonisent, et augmenter ainsi l’efficacité des traitements.

La scientifique, responsable de Clinicobiome, un programme qui vise à diagnostiquer les microbiotes anormaux, met en avant plusieurs essais cliniques de transplantation fécale, qui ont montré des résultats positifs dans des "phases 2". Au Canada, un essai de phase 3 a même été lancé. A terme, les scientifiques voudraient encapsuler les bonnes bactéries dans des gélules, pour aider les patients résistants. Pour avancer, les chercheurs devront toutefois améliorer encore leur connaissance des micro-organismes impliqués. "Nous allons devoir comparer les microbiotes de personnes en bonne santé et ceux de malades, pour être certains du rôle des différentes familles de bactéries", nuance Matthew Meyerson, directeur de département au MIT et à Harvard.

Repérer les alliés des tumeurs

C’est une découverte des plus intrigantes. En disséquant des tumeurs, les chercheurs se sont aperçus de la présence de nombreuses bactéries, nichées entre les cellules cancéreuses. Ces résultats, rapportés dans la revue Science en 2022, ne cessent depuis de faire parler la communauté scientifique. "Que font ces micro-organismes à ces endroits ? Comment interagissent-ils avec la tumeur ? C’est un mystère sur lequel il va nous falloir avancer", plaide Maria Carla Parrini, biologiste à l’Institut Curie.

Etonnée par ces observations, cette scientifique s’est mis en tête de décrypter le comportement de ces micro-organismes. "Certains virus, comme le papillomavirus ou l’hépatite B peuvent causer des lésions cancéreuses. Est-ce que ces bactéries aident la tumeur, ou sont-ils là à cause d’elle ? La question reste ouverte, mais des premières études semblent montrer que les bactéries présentes sont spécifiques : on ne les retrouve pas en même quantité ailleurs. C’est très intrigant", poursuit la spécialiste.

"A ce stade, il est difficile d’interpréter les données, souligne Matthew Meyerson, directeur de département au MIT et à Harvard. Parfois, on retrouve des bactéries en grande quantité dans des tumeurs, mais dans d’autres analyses, c’est plutôt dans les tissus sains qu’on les observe. Il va nous falloir investiguer davantage".

Pour trancher, l’Union européenne a décidé de verser 5 millions d’euros au projet de Maria Carla Parrini. L’objectif ? Etudier ce microbiote intratumoral à l’aide de dispositifs encore plus performants : les "tumeurs sur puce". Ces outils consistent, à gros traits, à plonger des cellules et divers ingrédients dans de minuscules chambres de gel, pour reproduire certaines fonctions des organes touchés par la maladie cancéreuse. Avec de tels outils, les scientifiques peuvent visualiser le comportement des cellules des patients en présence de bactéries. Un atout de taille pour retracer les réactions en chaîne au sein des tumeurs.