Riesgos de la quimioterapia en la diseminación de células tumorales

El cáncer se mantiene como una de las principales causas de mortalidad global, representando un desafío para la medicina moderna. La quimioterapia es una estrategia clave en el tratamiento de diversas neoplasias malignas debido a su capacidad para atacar células de división rápida y reducir la carga tumoral. Sin embargo, un estudio pionero publicado en «Cancer Cell» sugiere que agentes quimioterapéuticos como la doxorrubicina y el cisplatino podrían, de manera no intencionada, promover la diseminación metastásica al activar células latentes. Este hallazgo plantea implicaciones cruciales para la práctica clínica y la investigación oncológica.

Un informe basado en datos del Centro Internacional de Investigaciones sobre el Cáncer (CIIC) de la Organización Mundial de la Salud (OMS) reveló que en 2022 se diagnosticaron 20 millones de nuevos casos de cáncer en todo el mundo, con un total de 9,7 millones de fallecimientos por esta enfermedad. Además, el organismo estimó que 53,5 millones de personas seguían con vida cinco años después de recibir un diagnóstico. Según las proyecciones de la OMS, una de cada cinco personas desarrollará cáncer a lo largo de su vida. La afección, además, será responsable de la muerte de uno de cada nueve hombres y una de cada 12 mujeres a nivel global.

China encabezó la lista de países con mayor número de muertes por esta patología en 2022, seguida de la India, que registró más de 900.000 casos. De acuerdo con el Observatorio Mundial del Cáncer (GCO), esta tendencia se mantendrá en las próximas dos décadas. En el caso del gigante asiático, las proyecciones indican que los fallecimientos por esta dolencia aumentarían un 87% hasta 2050.

Los tumores malignos están formados por células con alteraciones genéticas que permiten proliferación descontrolada. Pero algunas células entran en estado de quiescencia, permaneciendo inactivas y resistiendo tratamientos dirigidos a células en división activa. Estas células durmientes, indetectables por métodos diagnósticos estándar, se alojan en nichos como la médula ósea o sitios distantes, actuando como reservorios latentes. En momentos impredecibles pueden reactivarse, regenerando el tumor primario, desencadenando metástasis y complicar el pronóstico.

El estudio, liderado por el profesor Hu Guohong del Instituto de Nutrición y Salud de Shanghái, en colaboración con la Universidad de Fudan y el Hospital Qilu, analizó los efectos de la doxorrubicina y el cisplatino en modelos de cáncer de mama. Los resultados mostraron que estos fármacos pueden interrumpir la latencia, promoviendo la proliferación y migración de células tumorales hacia sitios distantes, como los pulmones, en modelos murinos –sistemas experimentales basados en ratones de laboratorio que se utilizan para estudiar enfermedades humanas y probar tratamientos–. Este fenómeno sugiere que, en ciertos contextos, la quimioterapia podría agravar la progresión de la enfermedad.

El comité investigador señaló que, basándose en los resultados, se estaba realizando un ensayo clínico de fase II para explorar la seguridad de combinar los fármacos senolíticos dasatinib y quercetina con quimioterapia para tratar el cáncer de mama triple negativo. Este tipo de tumor es una forma invasiva y agresiva de la enfermedad que no puede tratarse con la terapia hormonal habitual.

El objetivo principal de la quimioterapia es eliminar células cancerosas de división rápida. Sin embargo, la heterogeneidad tumoral, que incluye células durmientes y resistentes, limita su eficacia. Estas pueden permanecer inactivas durante largos períodos y contribuir a la recurrencia al reactivarse. El analisis demostró que la doxorrubicina y el cisplatino inducen respuestas al estrés, activando vías como la del factor de crecimiento transformante beta, que fomenta comportamientos invasivos y metastásicos. Además, la quimio induce senescencia en fibroblastos, un estado de envejecimiento celular que libera sustancias inflamatorias. Estos fibroblastos senescentes estimulan a los neutrófilos para formar trampas extracelulares (NETs), transformando el microambiente pulmonar en un entorno favorable para la reactivación y crecimiento de células cancerosas latentes. En cultivos, los fármacos aumentaron la motilidad e invasividad de las células tumorales, mientras que en modelos murinos se observó un aumento de metástasis pulmonares. Estos cambios en el microambiente, incluyendo alteraciones en citoquinas y la matriz extracelular, facilitan la migración de células malignas.

Estos hallazgos no implican abandonar la quimioterapia, que sigue como herramienta esencial en el arsenal oncológico, pero destacan la necesidad de comprender sus efectos en células latentes. La inducción de senescencia y la formación de NETs pueden exacerbar la diseminación metastásica, lo que subraya la importancia de estrategias personalizadas. Por ejemplo, combinar quimioterapia con inhibidores de vías metastásicas o terapias dirigidas al microambiente tumoral podría mitigar efectos adversos. La identificación de biomarcadores predictivos permitiría estratificar a los pacientes según su riesgo de reactivación metastásica, optimizando los tratamientos y reduciendo la probabilidad de recurrencia.

El estudio presenta limitaciones importantes que deben considerarse al interpretar sus resultados. En primer lugar, los experimentos se realizaron en modelos murinos, cuya biología tumoral no siempre refleja la complejidad de la enfermedad en humanos. La traslación de estos hallazgos a la práctica clínica requiere validación en cohortes humanas, lo que representa un desafío significativo. Además, el análisis se centró en dos agentes quimioterapéuticos específicos y en el cáncer de mama, lo que limita la generalización de los resultados a otras malignidades o fármacos. La ausencia de datos clínicos en pacientes también restringe la aplicabilidad inmediata.

Para superar estas barreras investigaciones futuras apuntan a que se deberían priorizar ensayos clínicos prospectivos que evalúen la incidencia de metástasis en pacientes tratados con doxorrubicina, cisplatino u otros agentes quimioterapéuticos, considerando específicamente. El uso de tecnologías avanzadas, como la secuenciación de ARN unicelular, podría esclarecer los mecanismos moleculares que subyacen a la reactivación de células durmientes y la modulación del microambiente pulmonar, identificando dianas terapéuticas. Además, el desarrollo de modelos preclínicos más representativos, que imiten con mayor precisión la biología del cáncer humano, será crucial para validar estos hallazgos.