¿Por qué los medicamentos para la obesidad solo son efectivos en ciertos casos?

Parafraseando un vídeo que se ha hecho viral y exponía al pádel como un deporte poco exigente comparado con las carreras de montaña, podríamos decir que, en cuestiones de obesidad, «si fuera fácil se llamaría dieta». Y para muestra, un botón: de acuerdo con el Instituto Nacional de Salud (NIH), utilizar únicamente la dieta para tratar la obesidad es eficaz a corto plazo (hasta 6 meses), pero ineficaz a largo plazo. La mayoría de las personas recuperan entre el 70% y el 80% del peso.

La obesidad, según la definición oficial de organismos internacionales, es una enfermedad compleja y multifactorial, definida como la acumulación anormal o excesiva de grasa que supone un riesgo para la salud. Es un factor de riesgo clave en el desarrollo de muchas patologías no transmisibles como enfermedades cardiovasculares, diabetes tipo 2, y ciertos tipos de cáncer. Y es más frecuente de lo que nos gustaría reconocer.

Según datos de 2022 proporcionados por NCD Risk Factor Collaboration (una red de científicos de la salud de todo el mundo que proporciona información sobre los factores de riesgo), a nivel global más de mil millones de personas viven con obesidad. En la UE, más de la mitad de la población adulta tiene sobrepeso.

Y para abordar este problema, hay que entender, aunque sea repetitivo, que la obesidad no es simplemente una acumulación de grasa ni una cuestión de voluntad. El cerebro, el metabolismo, las hormonas, la genética e incluso el entorno alimentario participan en un delicado equilibrio que regula el peso corporal. Cuando ese equilibrio se altera, el cuerpo no se limita a «ganar kilos»: activa mecanismos de defensa.

Se trata de un fenómeno que se conoce como un «punto de ajuste» biológico. El cuerpo tiende a mantener una cantidad de grasa determinada, y cuando se pierde peso interpreta esa pérdida como una amenaza, similar a una situación de escasez. En respuesta, reduce el gasto energético y aumenta las señales de hambre. En términos fisiológicos, es un sistema diseñado para evitar la inanición, pero que, en el entorno actual, con abundancia de alimentos calóricos, juega en contra.

Este marco es clave para entender por qué los nuevos fármacos contra la obesidad han supuesto un cambio relevante. No actúan simplemente reduciendo calorías o acelerando el metabolismo: interfieren directamente en esos mecanismos de regulación. Los tratamientos más avanzados pertenecen a una familia conocida como agonistas del receptor GLP-1. Estos fármacos imitan la acción de una hormona intestinal que el cuerpo produce de forma natural tras comer. Su efecto es múltiple: reducen el apetito, ralentizan el vaciado del estómago y mejoran el control de la glucosa en sangre. A nivel cerebral, activan circuitos de saciedad en regiones como el hipotálamo, lo que disminuye la ingesta de alimentos.

Este doble impacto (periférico en la sangre y central, apuntando al cerebro) es precisamente lo que los hace eficaces. No solo ayudan a comer menos, sino que modifican la percepción del hambre y la recompensa asociada a la comida. En cierto modo, «engañan» al sistema biológico que defiende el peso corporal. Una mano fuerte en el póker del ajuste biológico.

Así, no ha sido sorpresa que los resultados clínicos observados hasta la fecha en el uso de este tipo de medicamentos hayan sido notables. Algunos de estos tratamientos logran reducciones de peso que pueden superar el 15% o incluso el 20% en determinados pacientes. Pero su eficacia no es uniforme, pese a controlar un mecanismo biológico compartido. ¿Por qué? La respuesta está en un nuevo estudio, basado en un análisis genético realizado en más de 28.000 voluntarios y que ha sido publicado en la revista Nature.

Según un equipo liderado por Adam Auton, la respuesta a los fármacos no depende solo de la dosis o del estilo de vida, sino también de factores biológicos más profundos, incluida la genética. Variantes en los genes que codifican los receptores de las hormonas implicadas en el control del apetito, como GLP-1 o GIP, pueden influir tanto en la pérdida de peso como en la aparición de algunos efectos secundarios.

Esto nos vuelve a señalar que la obesidad no es una única enfermedad, sino un conjunto de condiciones con mecanismos distintos. En algunos casos predomina la alteración del apetito; en otros, el metabolismo; en algunos, factores hormonales o incluso conductuales. Por ello, los fármacos funcionan mejor cuando actúan sobre el mecanismo dominante en cada persona.

El estudio sugiere, además, que estamos entrando en una etapa de medicina de precisión aplicada a la obesidad. No se trataría de administrar el mismo tratamiento a todos los pacientes, sino de adaptar el fármaco según su perfil biológico. Aunque los efectos genéticos identificados son todavía modestos, ya apuntan a una dirección clara: entender por qué un mismo tratamiento puede ser muy eficaz en unas personas y mucho menos en otras.

«Nuestro estudio detectó una sólida asociación genética con la eficacia de la medicación para la pérdida de peso y los efectos secundarios asociados. Aunque la magnitud de los efectos genéticos detectados es modesta, es probable que datos adicionales revelen otras asociaciones y aumenten la utilidad predictiva de la genética en este contexto», señalan los autores principales.

En pocas palabras, los fármacos actúan mientras se administran, modulando los sistemas que regulan el peso, pero no «curan» la obesidad en el sentido clásico. Lo importante es que, por primera vez, los tratamientos no actúan únicamente sobre las consecuencias (el exceso de peso), sino sobre las causas fisiológicas que lo mantienen. Y eso cambia el enfoque. La obesidad deja de ser vista como un problema de balance energético y pasa a entenderse como un trastorno del sistema que regula ese balance.

Pero hay letra pequeña. Al llevar el problema hacia el terreno genético, los autores del estudio lo hacen «suyo»: todos ellos son miembros de la empresa 23andMe, especializada en análisis genéticos. Y eso puede que no altere los datos y las conclusiones, pero sí puede convertirse en un conflicto de intereses. Habrá que esperar a nuevos estudios que confirmen o desmientan los resultados.