C’est l’histoire de beaucoup d’efforts. Et de quelques hasards aussi, il y en a tant dans la recherche médicale. Sans cette part d’aléa, pas de Saxenda, de Wegovy (Novo Nordisk) ou de Mounjaro (Eli Lilly), ces médicaments prescrits depuis une dizaine d’années contre le diabète, et qui se sont récemment révélés efficaces pour lutter contre l’obésité. Ils pourraient permettre à des millions de personnes de "vivre mieux" et "plus longtemps", en aidant à réguler leur appétit.

Déjà autorisés aux Etats-Unis, et en cours d’évaluation en Europe pour cette indication, ces traitements pourraient faire perdre une dizaine de kilos aux patients en quelques mois, grâce à de simples injections. De quoi leur éviter de lourdes opérations chirurgicales, sujettes à complications. Mieux encore : des études récentes, dont les dernières sont parues pas plus tard qu’au début du mois, indiquent que ces médicaments pourraient également avoir une action protectrice contre certains cancers, ainsi que plusieurs maladies neurodégénératives, d’Alzheimer à Parkinson.

Les recherches sur ces bénéfices inattendus sont toujours en cours. Et comme tout médicament, ces molécules ne sont évidemment pas sans effets indésirables, et doivent être utilisées avec prudence. Mais, aux yeux de nombreux spécialistes, ces substances présentent déjà tout d’une nouvelle révolution médicale, de par les nombreux bénéfices qu’elles semblent apporter, et les perspectives ainsi ouvertes. Un accomplissement scientifique important, dont les premières pierres ont été posées il y a près de quarante ans, et qui n’a cessé de prendre de l’ampleur depuis.

L’épopée scientifique à l’origine de ces nouveaux médicaments débute dans les années 1980, dans un laboratoire du Massachusetts, General Hospital, prestigieux établissement médical américain. A l’époque, le disco se meurt et la biochimie renaît un peu partout dans le pays. De nouvelles techniques d’analyse mettent en ébullition la recherche. Basées sur l’ADN recombinant, elles permettent d’isoler bien des processus moléculaires, jusqu’alors inconnus. Un jeune et ambitieux endocrinologue, Joel Habener, tout juste en fonction, en profite pour se choisir un nouveau sujet d’étude. Ce sera le glucagon, une hormone qui régule l’insuline, et donc le diabète.

Une molécule trouvée sans le vouloir

La chance entre en scène une première fois, en 1982 : en cherchant comment la substance est produite par l’organisme, Joel Habener et son équipe tombent par hasard sur deux autres molécules jamais vues jusqu’ici. D’éprouvettes en tubes à essais, l’endocrinologue remarque que celles-ci ressemblent au glucagon. Il les appelle "peptide de type glucagon", ou "glucagon-like peptide" (GLP), en anglais. Tous les nouveaux "anti-obésité" actuels vont reposer sur cette famille d’hormones. Mais les scientifiques de l’époque ne savent rien de l’importance de cette découverte.

La trouvaille apparaît même relativement banale : des nouvelles molécules sécrétées par l’organisme, on en griffonne alors tous les jours sur les comptes rendus d’expérience de l’époque. "Personne n’aurait pu prédire à ces substances un tel succès", sourit aujourd’hui Richard Goodman, biologiste américain et coauteur de la première étude mentionnant les GLP, aux côtés de Joel Habener. L’histoire aurait donc pu s’arrêter là, à cette simple publication faisant office d’inventaire, et que l’on peut lire dans les archives de la revue scientifique PNAS.

Mais au lieu de remiser ces substances au placard, une poignée d’irréductibles curieux, Joel Habener, bien sûr, mais aussi des scientifiques comme Svetlana Mojsov, Daniel Drucker ou Jens Juul Holst au Danemark décident de les analyser. Ils les injectent dans des cellules, puis dans des animaux. Une première étude est publiée, puis une deuxième. Les chercheurs comprennent que les GLP sont produits par des cellules du pancréas et de l’intestin. Et qu’en plus de jouer un rôle dans le diabète, comme le glucagon, ils régulent aussi la digestion et la satiété, mécanismes jusqu’ici bien mystérieux. A la fin du repas, le corps en sécrète, ce qui pousse à s’arrêter de manger et facilite les efforts des intestins.

De quoi donner à ces recherches une tout autre tournure. Réguler le sentiment d’être rassasié, agir sur l’absorption des aliments, en voilà des effets intéressants, se disent les spécialistes. En parallèle, les travaux sur son intérêt dans la lutte contre le diabète se poursuivent. En 1992, un essai clinique montre l’efficacité des GLP sur cette pathologie. En 2014, puis en 2017, deux molécules semblables à GLP-1, le liraglutide (Saxenda) et le sémaglutide (Ozempic), spécialement développées contre le diabète, sont finalement autorisées aux Etats-Unis. La saga scientifique contre l’obésité, elle, n’a pas vraiment commencé.

"Tout le monde s’est mis à vomir"

La première commercialisation comme "anti-obésité" d’un dérivé de GLP-1 n’a été autorisée par la FDA, l’agence américaine, qu’en 2021. Trois décennies donc après la découverte du rôle de cette famille de molécules. Pourquoi a-t-il fallu autant de temps ? "Si l’effet coupe-faim des GLP-1 était connu des spécialistes depuis longtemps, son usage pharmaceutique, lui, n’allait pas du tout de soi", retrace dans un fou rire Jens Juul Holst, chercheur à l’université de Copenhague, spécialiste des GLP.

Jens Juul Hoslt a été l’un des premiers à prouver que l’on pouvait injecter des GLP à des humains, et que les effets observés jusqu’ici en laboratoire sur les organes digestifs fonctionnaient aussi lors d’essais cliniques, qu’il a organisés dès 1998. Mais rien ne s’est passé comme prévu : "On avait bien un effet sur l’appétit, mais les pertes de poids observées étaient faibles. Et surtout, les volontaires s’étaient mis à vomir partout, comme s’ils avaient trop mangé", rembobine Jens Juul Holst, désormais collaborateur du laboratoire pharmaceutique danois Novo Nordisk. Qui plus est, à l’époque, l’obésité n’est pas entièrement considérée comme une maladie. La piste se finit en cul-de-sac.

Un nouveau hasard va relancer la piste du "coupe-faim". Dans les années 2000, les industriels tentent d’optimiser les effets des GLP-1 sur le diabète, sans trop se soucier des aspects liés à la régulation de l’appétit. Les équipes de Novo Nordisk, pour ne parler que du fabricant arrivé le premier sur le marché, manipulent la structure de la molécule, sa composition, sa forme. Jusqu’à parvenir à modifier la manière dont elle est absorbée. Surprise : quand la molécule met du temps à être consommée, les pertes de poids observées augmentent, les nausées s’amoindrissent. "C’est la véritable contribution de l’entreprise et de la scientifique Lotte Bjerre Knudsen, alors responsable de ces produits, : avoir réussi à trouver les bonnes formules et les bons dosages", reprend Jens Juul Holst.

Ce qui n’était alors qu’une observation de laboratoire est confirmée, quelques années plus tard, par les données récoltées sur les patients diabétiques qui en consomment depuis 2014 et qui ont été nombreux à rapporter à leur médecin une perte de poids et un attrait moindre pour la nourriture. Les industriels, Novo Nordisk d’abord, puis Ely Lily ensuite, également en pointe en la matière, mènent des essais complémentaires sur les personnes obèses. Les premiers résultats confirment un réel bénéfice sur le poids, mais aussi sur les pathologies associées à l’obésité. Il y a bien sûr des effets secondaires. Mais ils se limitent la plupart du temps à des nausées, des diarrhées ou des inflammations du pancréas, si le produit est utilisé dans les bonnes conditions.

De l’obésité à Alzheimer ?

Aujourd’hui, les dérivés de GLP-1 sont encore en cours d’examen par les institutions françaises. Des interrogations subsistent, notamment au sujet du remboursement auquel les patients pourraient prétendre. Leur efficacité, elle, ne semble plus à prouver. Mais les autorités ont longuement hésité avant de prêter une oreille aussi attentive à ce type de produit. Le secteur est encore hanté par le scandale du Mediator, ce coupe-faim lui aussi présenté comme révolutionnaire, et dont les laboratoires Servier avaient caché la forte toxicité sur le cœur. Avant cette affaire, d’autres pilules du genre, du dérivé d’amphétamines à l’Acomplia de Sanofi ont, elles aussi, été abandonnées car trop dangereuses.

Pour être efficaces, les GLP-1 doivent être consommés durant des années. Sitôt le traitement arrêté, les kilos reviennent, comme l’indique une étude publiée en 2023 dans Journal of the American Medical Association (JAMA). Difficile de connaître les conséquences que des traitements aussi long pourraient avoir sur l’organisme. Mais ils ne semblent pas perturber le cœur, contrairement à leurs prédécesseurs tombés en disgrâce. Au contraire : "La molécule réduit jusqu’à 20 % le risque de faire une crise cardiaque ou un AVC", raconte Dan Drucker, autre pionnier du GLP-1, collaborateur Novo Nordisk lui aussi. C’est ce qu’a observé le scientifique, sur des souris en 2009, puis plus récemment sur l’homme. Un argument massue pour les agences de sûreté du médicament.

Dan Drucker et Joel Habener, le découvreur de GLP-1, ont tous les deux fréquenté le Massachusetts General Hospital à l’époque des premières découvertes des années 1980. Puis ils se sont perdus de vue, œuvrant chacun de leur côté. Ils se sont retrouvés à la remise du prix de la Fondation Warren Alpert, en 2020, en compagnie de Jens Juul Holst, pour recevoir une récompense partagée. Le trio est désormais pressenti pour le prix Nobel de médecine. Ils en sont persuadés : l’aventure ne fait que commencer. Et ils ne sont pas les seuls à penser cela : dans les laboratoires de biochimie, de plus en plus de scientifiques sont convaincus que GLP-1 n’avait pas livré tous ses secrets.

"Nous ne sommes qu’au début d’une nouvelle ère"

De récentes évolutions pourraient leur donner raison. En mars 2024, les Etats-Unis ont approuvé Wegovy pour prévenir les accidents cardiovasculaires chez les personnes en surpoids, achevant de reconnaître son intérêt contre les maladies cardiaques. En mars, des scientifiques présentaient en congrès des résultats préliminaires sur les malades du sida et les effets secondaires de la trithérapie. En avril, une équipe annonçait dans The New England Journal of Medicine une action bénéfique contre Parkinson. En juillet, des travaux parus dans JAMA faisaient état d’un effet protecteur sur une dizaine de cancers. Et de nombreuses expériences laissent entendre qu’un effet contre Alzheimer est possible. De quoi renforcer l’attente autour de ces molécules.

Assez, aussi, pour couper court à l’émergence d’inquiétudes sur de potentiels nouveaux effets indésirables, allant de la multiplication des idées suicidaires à un impact sur la vision. Ces affections, bien que rares, font l’objet d’enquêtes, notamment par Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé qui a indiqué renforcer sa "vigilance", dans un communiqué publié le 5 juillet. Des mesures de précaution avant tout, car à ce stade rien n’indique que ces manifestations soient directement imputables à la prise de GLP-1, ni qu’elles sont suffisamment fréquentes pour rendre ces médicaments plus nocifs que bénéfiques.

Les scientifiques ne connaissent pas encore tous les mécanismes à l’origine de ces effets protecteurs. Perdre du poids aide certes au bon fonctionnement de l’organisme, de manière générale. Mais la molécule semble aussi agir directement sur les pathologies. Au début de l’année 2024, Dan Drucker et son équipe ont fait une nouvelle découverte allant dans ce sens. GLP-1 limite les réactions inflammatoires en modulant l’activité cérébrale qui en est responsable. De quoi susciter beaucoup d’espoir, car l’inflammation est à l’origine de nombreuses maladies. "Nous ne sommes qu’au début d’une nouvelle ère", s’enthousiasme le spécialiste. L’aventure scientifique ne fait que commencer.