Битва за выживание

В последнее время все тревожнее звучат новости об устойчивости бактерий к антибиотикам. И, если раньше казалось, что «пока все под контролем», а эти проблемы касаются преимущественно туманного будущего, то данные, обнародованные недавно ВОЗ, заставляют серьезно задуматься: этот феномен уже уносит более 500 000 жизней в год, а к 2050 цифра может угрожающе возрасти до нешуточных 10 млн. человек (что превысит смертность от рака).

Медики бьют тревогу, международные организации серьезно обеспокоены. Состоявшаяся в сентябре 2016 года очередная сессия Генеральной ассамблеи ООН, на которой выступила министр здравоохранения РФ Вероника Скворцова, не стала исключением.

Министр заявила, в России очень серьезно подходят к сложившейся ситуации: «С учетом имеющегося в нашей стране опыта и потенциального вклада в решение проблемы, считаем наиболее значимыми стратегическими направлениями:

- жесткий государственный контроль за обращением всех лекарственных препаратов, включая антимикробные, в медицине и ветеринарии;

- сокращение применения антибиотиков в ветеринарии и сельском хозяйстве и обеспечение содержания антибиотиков в продуктах животного происхождения ниже предельного допустимого уровня;

- широкое проведение бесплатных для населения профилактических противоинфекционных мероприятий, включая вакцинацию;

- информирование населения об опасности бесконтрольного применения противомикробных препаратов и формирования резистентности к ним.

Мы активно внедряем обязательные лабораторные исследования на выявление антимикробной резистентности (АМР) в медицинских организациях».

Что ж, хочется надеяться, что отечественные медики перестанут хотя бы прописывать антибиотикипри вирусных инфекциях. И все же, сокращение их применения в сельском хозяйстве или даже ужесточение антибактериальной политики особой погоды не сделают: миру нужно новое суперлекарство.

Каковы шансы, что оно появится и почему фармацевтическим гигантам не выгодно разрабатывать новые антимикробные препараты, рассказывает главный редактор журнала для родителей HappyPeople Анна Ремиш.

Самое интересное, резистентность бактерий — это не явление последнего времени: как только началось массовое использование антибиотиков, стала фиксироваться и устойчивость к ним. Считается, что самым сложным для микроорганизмов оказался препарат линезолид.

По данным журанала Nature, резистентность к нему развилась примерно через 50 лет после начала массового использования. А быстрее всего был «раскушен» даптомицин, резистентность к которому наблюдалась уже через год после выпуска. Правда, если бактерия устойчива к одному препарату, это не значит, что ее не удастся победить другим (часто именно так и бывает). Однако недавно в США был обнаружен микроорганизм, устойчивый ко всем видам антибиотиков. И им стала «всего лишь» кишечная палочка Escherichia coli.

Каким образом бактерии умудряются быть столь живучими?

С этим вопросом я обратилась к кандидату биологических наук, микро- и молекулярному биологу, члену Ассоциации медицинских журналистов, редактору портала «биомолекула» Андрею Панову:

«Я считаю, что не бывает препарата, к которому никогда не возникнет резистентность, — сразу расставил точки над “i” Андрей. — Бактерии — это живые системы, и потому чрезвычайно лабильны, то есть изменчивы. Рано или поздно резистентность возникает к любому препарату, особенно если в работе с ним не соблюдаются (или плохо соблюдаются) определенные нормы. Кроме того, огромное количество бактерий питается самыми настоящими ядами (нафталином, фенолом, бензапиреном и др.) и при этом прекрасно себя чувствует. А ведь все эти вещества не так уж и давно начали попадать в биосферу в больших объемах...

Чаще всего бактерии пользуются четырьмя способами нейтрализации антибиотика:

1. Прямая инактивация путем его химической модификации.

2. Модификация сайта действия антибиотика именно в той молекуле, на которую он нацелен.

3. Изменение метаболического пути, например, исключение из цепочки того соединения, на которое действует антибиотик.

4. Снижение проницаемости мембраны для антибиотика или активизация выброса его из клетки через специальные каналы.

Все эти изменения происходят либо путем случайных мутаций в основной ДНК бактерий (их «хромосоме»), либо путем горизонтального переноса (от бактерии к бактерии) нужных генов в составе отдельных небольших молекул ДНК — плазмид (в большинстве своем резистентность кодируется именно плазмидами) или других мобильных генетических элементов.

Вообще, важно понимать, что мутации происходят в ДНК каждой бактерии постоянно и в совершенно разных местах, независимо от наличия антибактериальной терапии. То есть бактерия не может преднамеренно «подправить» свой геном так, чтобы противодействовать конкретному антибиотику.

Просто совершенно случайно определенный антимикробный препарат становится инструментом селекции, отбирающим ту самую, полезную для бактерий, мутацию, когда под действием данного препарата выживает потомство только того микроба, чья ДНК изменилась именно так».

То есть на бытовом уровне это происходит следующим образом: например, человеку постоянно прописывают антибиотик ХХХ в течение нескольких лет. Какое-то время он хорошо «работает», но постепенно бактерии, которые не хотят уступать свое место под солнцем, начинают вырабатывать хитроумные механизмы выживания в экстремальных условиях. И в один «прекрасный» момент лекарство ХХХ становится для них безвредным, а человеку приходится подыскивать новое лекарство.

К чему приводят благие намерения

Однако длительный прием ­— это лишь одна грань проблемы. Другая опасность заключается в желании людей самовольно сократить сроки приема «вредной химии» и принимать препарат вместо пяти, скажем, всего три дня, что запросто может привести к селекции устойчивых форм микроорганизмов (если, конечно, именно такой курс не рекомендован производителем лекарства).

Как это происходит, рассказывает кандидат биологических наук по молекулярной биологии, член Ассоциации медицинских журналистов, редактор портала «биомолекула» и творческий руководитель в НТК «Биотекст» Ольга Волкова: «Полный рекомендуемый курс (с соблюдением кратности и времени приема) важен хотя бы для того, чтобы убить большинство чувствительных микробных клеток — иначе жди скорого рецидива. Ведь длительность курса, рекомендуемая инструкцией к препарату, не берется «с потолка»: это результат тщательных доклинических и клинических исследований [1].

А вообще, с резистентностью все непросто. К сожалению, мне не удалось найти материал, в котором компетентные специалисты поэтапно и детально реконструировали бы развитие резистентности во время курса антимикробной терапии, поэтому предлагаю просто поразмышлять на эту тему.

Несомненно, длительный прием способствует отбору устойчивых форм бактерий, но иногда без него не обойтись: например, при хронических инфекциях или когда бактерии прячутся в труднодоступных для антибиотика местах, а также при иммунодефицитах...

Тем не менее и незавершенный курс может спровоцировать развитие резистентности. Логика здесь такая: бактерии, которые, попав в организм, размножились и вызвали заболевание, неоднородны по физиологическим, биохимическим и генетическим показателям, и в итоге их клетки по-разному реагируют на то или иное вещество.

Мало того, все бактерии постоянно мутируют, и шанс выпестовать ту или иную резистентность из малюсенькой случайной мутации, повышается у клеток, которые равнодушнее других относятся к неблагоприятным факторам среды, включая химические вещества. Это так называемые «толерантные» клетки[2].

Такие бактерии могут появляться в «роящихся» культурах, когда микроорганизмы расползаются группами по какой-то поверхности; в полисахаридно-белковых биопленках, где бактерии находятся в сцепленном друг с другом и защищенном компонентами пленки состоянии (из-за чего большинство антимикробных препаратов действует на них слабее) или в случае, когда по каким-то своим интимным обстоятельствам малая часть клеток сообщества метаболизирует и делится очень медленно.

Здесь мы имеем дело с законом природы: чем активнее синтетические процессы в клеткеи обмен веществами со средой, тем больше возможностей у антибиотика «разгуляться», тем легче ему обезвредить микроорганизм, и наоборот.

Теперь переходим к сути: получается, что толерантные формы — проблемный объект, и для их уничтожения нужно применять препарат дольше или в более высокой концентрации. И вот из такого изначально мелкого события, как мутация в бактериальном гене или изменение его активности, поведение человека делает целую проблему: больной глотает одну, другую, третью дозу антибиотика — чувствительная часть бактериальной популяции начинает гибнуть (резистентные, если такие уже были, и толерантные — в меньшей степени).

Следующая доза — чувствительных почти не осталось, резистентные в большинстве своем живы, толерантные же пытаются бороться: часть из них развивает резистентность и выживает, остальные гибнут. То есть наступает момент полного раздолья для устойчивых микроорганизмов: они спокойно размножаются в отсутствии конкуренции — ведь почти всех «соратников по банде» и даже частично полезную микрофлору препарат уже подавил.

И в этот момент пациент решает: «Хватит уже глотать эту химию: мне ведь гораздо лучше!» Какое-то время в его организме идет снижение концентрации антибиотика, пока тот полностью не выведется. Этот период — просто райское время для развития резистентности: концентрации лекарства малы для уничтожения, но селекцию обеспечивают идеально, в результате чего происходит полное замещение исходной популяции бактерий устойчивыми формами.

И если иммунной системе не удастся справиться с «недобитками», резистентные бактерии могут долго персистировать в организме, передаваться другим людям и поступать в окружающую среду[3].

И что же в итоге? Не долечившись, человек как минимум увеличивает риск рецидива, при котором предыдущий препарат в нетоксичных дозах уже не поможет. Придется искать другой, но не факт, что резистентность эта не перекрестная, и, кроме того, новая легкая мутация фермента, обезвреживающего один препарат, может привести к тому, что этот же фермент будет спасать «хозяина» и от других типов антибиотиков[4].

Вот тогда-то человек может поплатиться за недисциплинированность. А стоило всего лишь послушно допить курс, который рассчитан на то, чтобы убийственная для бактерий концентрация лекарства сохранилась в организме не только после гибели основной массы микробов, но и через некоторе время после исчезновения симптоматики (о чем обычно и указано в предписании: принимать еще столько-то после исчезновения симптомов).

Тогда даже с толерантными клетками и остаточным количеством резистентных, скорее всего, удалось бы совладать, да и иммунной системе потом было бы проще дочистить территорию...

Но так или иначе, в жизни бывает всякое: резистентность может как возникнуть в случае неукоснительного следования инструкции (особенно при длительном приеме), так и не возникнуть в случае наплевательского к ней отношения — просто человек должен понимать, что вероятность развития резистентности во втором случае несопоставимо выше. Но главное — с чего мы и начали — при заболевании прежде всего надо попытаться убить опасных агентов, угрожающих жизни, а парой доз эту проблему не решить — если только инструкция не утверждает иное».

Каковы альтернативы?

Следующий волнующий вопрос: «Могут ли антибиотики, которые получают сельскохозяйственные животные, попасть в организмы людей? Повысится ли резистентность бактерий к антимикробным препаратам у тех, кто употребляет молоко и/или мясо?» Думаю, на этот счет можно быть более-менее спокойными: при соответствующей термической обработке антибиотики теряют свои свойства, а бактерии погибают.

Однако если вы любитель парного молока, плохопропеченного мяса или работаете на ферме, то вполне можете стать «обладателем» устойчивых форм микроорганизмов, подхватив их при контакте с животными. И пойдут ли они дальше «гулять» по популяции — вопрос случая и времени...

Конечно, все это, мягко говоря, страшновато, однако есть несколько обнадеживающих фактов:

Во-первых, недавно был изобретен инновационный способ, позволяющий подращивать бактериальную биомассу для изучения некультивируемых форм микроорганизмов на предмет выработки ими антибиотиков. Авторы утверждают, что после нескольких пересевов, количество бактерий, которые далее могут расти на чашках Петри (стандартный способ изучения микроорганизмов) составило рекордных 26% (в настоящее время из-за того, что они плохо культивируются в лаборатории, изучено всего около 1% всех существующих бактерий).

Что, возможно, сделает более быстрым процесс их исследования и селекции, а это, в свою очередь, должно привести к выпуску большего количества новых противомикробных препаратов.

Во-вторых, во врачебной практике все чаще начинают использовать вещества, полученные из микрофлоры человека или из самих патогенных микроорганизмов. Например, с 70-х годов известно, что во время естественных родов бактерия Streptococcus salivarius одной из первых заселяет стерильный рот младенца.

В 2000-х годах было проведено крупное исследование микрофлоры лор-органов школьников, которое установило, что у детей, не болеющих ОРЗ, на слизистых присутствует как раз этот самый штамм. Оказалось, что он активно выделяет специальный бактерицидный фактор (BLIS), который подавляет размножение патогенных бактерий. В качестве эксперимента ученые решили «подсадить» Streptococcus salivarius детям с рецидивирующими инфекциями горла.

В итоге заболеваемость снизилась на 90% (а потребность в антибиотиках сократилась в 30 раз по сравнению с контрольной группой). Мало того, частота заболеваемости вирусными инфекциями тоже значительно сократилась (на 80%). И главное: пробиотик содержащий эту полезную бактерию, доступен на массовом рынке. Кроме того, существует класс препаратов, содержащих инактивированные бактерии, под общим названием «бактериальные лизаты». В некоторых случаях они тоже снижают потребность в антибактериальнойтерапии.

В-третьих, во многих странах набирает обороты тема «возвращения к истокам». То есть к хорошо забытым антисептикам и антибиотикам природного происхождения. Действительно, серьезные научные эксперименты подтверждают, например, известное еще древним лекарям антимикробное действие ряда эфирных масел.

Для человека эти вещества в разумных дозах нетоксичны и порой не менее эффективны, чем привычные антибиотики (как правило, эфирные масла фатально повреждают клеточные стенки бактерий). Однако в этой бочке меда есть и ложка дегтя: состав масел настолько сложен и непостоянен, то есть зависит от массы факторов, что не гарантирует эффективность препаратов на их основе.

Кроме того, одно и то же масло по-разному влияет на разные бактерии, и некоторые микробы быстрее других развивают к нему резистентность. Так же мы не можем быть твердо уверены в том, что масла замедляют формирование у избранных бактерий резистентность к стандартным антибиотикам, так как они могут, наоборот, ускорять данный процесс.

Тем не менее, сложный состав масел предполагает хоть какое-то разнообразие механизмов подавления бактерий, а значит, и меньшую вероятность развития резистентности [5]. Сегодня их рекомендуют использовать как дополнение к стандартной терапии, особенно местной, но ни в коем случае не вместо нее.

В-четвертых, современной медицине доступны иные методы и даже возможные заместители стандартных антибиотиков. И снова я обращаюсь за помощью к Андрею Панову. Он выделяет 4 самых обсуждаемых альтернативных подхода:

«Бактериофаги — вирусы, убивающие бактерий. Трудность их использования в их высокой специфичности и высокой изменчивости. Также до конца не ясно, как поведет себя тот или иной фаг, столкнувшись с иммунной системой человека. К тому же, нет 100-процентной гарантии, что, проникнув в клетку возбудителя, он ее тут же уничтожит. Вместо этого многие фаги предпочитают встроиться в бактериальную хромосому и законспирироваться там на неопределенное время. И, разумеется, резистентность к бактериофагам возникает ничуть не хуже, чем к антибиотикам: это точно такой же пример «гонки вооружений».

Антибактериальные пептиды. Большинство пептидов направленно действует на клеточные мембраны бактерий, разрушая их. Однако они являются веществами широкого спектра действия, то есть могут бить всех без разбора. Кроме того, в крови их быстро расщепляют специальные ферменты — протеазы, потому пептиды рекомендуют лишь для наружного применения или против патогенов в ЖКТ. Однако и к ним тоже возникает резистентность.

Антиплазмидная терапия. Предполагает использование веществ или генетических конструкций, которые блокируют копирование и распространение плазмид, «управляющих» технологией развития резистентности, между бактериальными клетками. Таким образом, бактериям можно возвращать чувствительность к антибиотикам. Сегодня существуют два варианта их использования: генотерапевтический и химиотерапевтический. Однако в России изучение плазмид не популярно, и вряд ли в ближайшее время введение таких способов будет у нас технологически возможно.

Наночастицы. Некоторые наночастицы сами по себе могут воздействовать на бактерии. Также их можно использовать как капсулы для точечной доставки антимикробных препаратов в нужные зоны».

Подведем итог

Не стоит при каждом чихе (пусть он даже бактериальной природы) глотать антибиотики, чтобы «задавить болезнь в зародыше», или же «на всякий случай» подключать антимикробную терапию при вирусной инфекции. Кроме того, начав принимать таблетки, пропейте курс до конца и ни в коем случае не прекращайте прием раньше времени.

Пользы от того, что вы чуть раньше перестанете глотать «химию», не будет никакой, а взамен вы запросто можете «наградить» себя и, возможно, окружающих устойчивыми формами микроорганизмов, что, как вы понимаете, может иметьфатальные последствия, в том числе, и лично для вас.

Комментарий эксперта

Комментирует Андрей Панов:

«Возникновению резистентности к тому или иному препарату можно противопоставить только жесткий контроль его применения. Что и пытаются сейчас делать в западных странах:

• их назначают только при крайней необходимости в необходимой дозе при правильной продолжительности курса;

• не продают без рецепта;

• призывают не давать другим людям назначенные вам препараты и принимать всегда полный курс;

• рекомендуют другие меры профилактики: мытье рук/посуды/пищевых продуктов (особенно фруктов и овощей), вакцинацию — по рекомендациям национальных регуляторов здравоохранения (полезно изучить и зарубежные) в течение всей жизни, а не только в детстве.

Конечно, мы понимаем, что поиск и разработка новых препаратов не должны прекращаться. И, разумеется, надо активнее вводить комбинирование антибиотиков с другими веществами. Однако вся трагичность ситуации в том, что на поиск, испытания и производство новых антибиотиков нужны огромные денежные средства и зачастую — десятки лет.

В связи с этим получать и производить их в промышленных масштабах не выгодно: денег на исследования тратится много, а прибыль небольшая — ведь такие препараты принимают не постоянно, как, например, лекарства от хронических болезней, а изредка, и при этом постоянно идет антиреклама, широко обсуждается вред от «самоназначения» и ужесточается контроль над применением антибиотиков.

То есть в перспективе, скорее всего, все меньше людей будет покупать их по своему собственному желанию — «в аптечку». И как тогда фармкомпаниям«отбивать» вложенные средства? Поэтому, если учеными где и будет найден новый антибиотик, совсем не факт, что это закончится проведением клинических испытаний и массовым производством.

Зачастую эти вещества так и «зависают» на стадии лабораторной разработки или патента. А «шевеления» начинаются только в критических ситуациях. Очень это дорогое удовольствие — разрабатывать новые антибиотики».