Почему метастазные клетки не везде приживаются
Однако не каждой блуждающей раковой клетке сопутствует удача. Считается, что примерно две клетки из десяти тысяч могут успешно закрепиться на новом месте. То есть появление метастазов, их частота зависят от того, во-первых, сколько клеток покидает первичную опухоль, во-вторых, насколько сами эти клетки способны перенести путешествие и обосноваться на новом, незнакомо месте. Наконец, в-третьих, большую роль играет то, в какое окружение попала блуждающая раковая клетка.
Распространение метастазов часто описывают метафорой семян и почвы, однако довольно долго исследования здесь касались преимущественно злокачественных «семян» – то есть изучали в первую очередь сами метастазные клетки. Во многом это было связано с тем, что не было подходящих инструментов, чтобы сравнивать свойства разных «почв», то есть разного клеточного окружения, и тех клеточных факторов, от которых зависит успех раковой клетки на новом месте. Сейчас такие инструменты появились, и исследователи по всему миру стали их активно использовать.
В недавней статье в Nature сотрудники Швейцарской высшей технической школы Цюриха описывают молекулярные факторы, от которых зависит, появятся ли метастазы в печени. Печень выбрали потому, что это один из тех органов, в которых метастазные опухоли возникают особенно часто, причём от самых разных видов рака. В печени есть разные клетки, но основную её массу составляют гепатоциты, так что вполне естественно, что экспериментировали именно с гепатоцитами. Их у мышей модифицировали так, чтобы повысить активность какого-то одного гена, причём его активность повышали только в каком-то небольшом участке печени. В другом участке той же самой печени повышали активность другого гена, и т. д. Чтобы легко было понять, где какой ген работает активнее, в клетки печени вводили ген того или иного флуоресцентного белка. Получалась мозаичная печень, в которой разные участки светились разным светом, и каждый свет указывал на то, что тут активнее работает тот или иной ген.
Дальше к такой печени отправляли раковые клетки, взятые от меланомы, колоректальной опухоли или опухоли поджелудочной железы. Раковые клетки опять же были с модификациями: они тоже синтезировали в себе флуоресцентный белок. Однако у этого белка была особенность – раковые клетки могли делиться им с соседями. Если раковая клетка обнаруживала в печени удачное место, чтобы основать новую колонию, она начинала делиться, и мало того, что все новые раковые клетки имели в себе одинаковый флуоресцентный белок – ещё и соседние печёночные клетки тоже его получали. Но ведь у многих печёночных клеток был ещё и свой флуоресцентный белок, который указывал на активность определённого гена. Если в группе печёночных клеток к свечению их собственного флуоресцентного белка добавлялось свечение белка, пришедшего от раковых клеток, можно было сделать вывод, что в этих гепатоцитах повышена активность того гена, который благоприятствует метастазам. Если же гепатоциты светились только своим белком, значит, метастазным клеткам рядом с ними было неудобно.
Так исследователям удалось обнаружить, что метастазам помогает белок плексин В2 – если его ген в гепатоцитах особенно активен, метастазные клетки будут охотно устраиваться рядом с ними. Плексин В2 сидит в клеточной мембране и служит рецептором для других мембранных белков, семафоринов IV класса. И про плексины, и про семафорины мы уже как-то писали в связи с растущими нейронами: их взаимодействие помогает протянуть нейронный провод, куда надо; в результате появляется возможность совершать сложные движения и различать разные вкусы. Понятно, что белки, управляющие взаимодействием клеток, работают не только у нейронов. Семафорины IV класса есть и у раковых клеток тоже, и если эти белки у них отключить, или вообще каким-то образом нарушить плексин-семафориновые контакты, метастазов в печени просто не будет. Причём одним лишь физическим контактом тут дело не ограничивается: взаимодействие семафорина с плексином меняет активность некоторых генов в клетке печени, что, вероятно, делает окружающую среду более комфортной для раковых клеток (в частности, гепатоциты начинают синтезировать ещё больше плексина).
В целом можно было ожидать, что в укоренении метастазов большую роль будут играть поверхностные белки. Но таких белков много, и хотя они работают в команде, их функции всё-таки отличаются. Тот подход с генетическими модификациями, который использовали исследователи, может дать ещё больше информации о том, какие молекулярные факторы удобны для раковых клеток, а какие нет. Кроме того, метастазы появляются всё же не только в печени, и в общении раковых клеток с клетками других органов могут быть свои особенности.