Постоянство ног

Аксолотли могут отрастить себе новую ногу, новый глаз, новое сердце и даже некоторые фрагменты мозга. Утрата части тела побуждает местные стволовые клетки активно делиться, попутно приобретая нужную специализацию – та же нога состоит из разных типов клеток, там есть кости, мышцы и т. д. Но стволовые клетки не просто должны в нужный момент превратиться в кость или мышцу, они должны сделать это в соответствии с общим планом тела. Взять, например, пальцы: они неодинаковы, и отличаются друг от друга в зависимости от расположения – может быть, не так сильно, как наши, но на лапах у аксолотлей тоже можно выделить условный большой палец и условный мизинец. И при регенерации на месте «большого пальца» должен появиться именно новый «большой палец», а не «мизинец». Клетки во время регенерации должны помнить о том, какую часть утраченной ноги они регенерируют, и они должны помнить это от регенерации к регенерации – каждый раз нога должна получаться такой, какой была раньше.

То, что такая память у клеток есть, поняли давно, но только сейчас удалось расшифровать молекулярный механизм, который тут работает. Клеточное поведение в большой степени управляется белками-регуляторами, влияющими на активность генов и других белков. Когда аксолотль теряет кисть, в передней («большепальцевой») части оставшейся конечности активируется белок-регулятор FGF8, в задней («мизинцевой») – белок-регулятор Shh. Но почему один включается в одном месте, а другой в другом? Сотрудники австрийского Института молекулярных биотехнологий пишут в Nature, что причина тому – постоянные молекулярные отличия в разных частях аксолотлевой лапы, которые закладываются ещё во время эмбрионального развития.

В задней («мизинцевой») части лапы всегда синтезируется небольшое количество транскрипционного фактора Hand2 – как все транскрипционные факторы, этот белок влияет на активность определённых генов. Когда аксолотль теряет кисть, уровень Hand2 резко повышается, и следом повышается активность вышеупомянутого Shh. Дальше уже Shh выходит из клеток и руководит регенерирующей тканью так, чтобы тут формировалась именно задняя часть лапы. До клеток в передней части ноги эти молекулярные сигналы не доходят, и, соответственно, они работают так, чтобы сформировать «большепальцевую» часть лапы. После того, как лапа восстановилась, активность Hand2 падает, но не полностью, и если что-то случится снова, всё повторится.

Иными словами, вялотекущий синтез Hand2 поддерживает у клеток память места – благодаря ему они помнят, как именно они должны наращивать утрачиваемые структуры. При этом нельзя сказать, что клетки передней части лапы в принципе нечувствительны к сигналам Hand2–Shh. Если клетки из передней части пересаживали в заднюю, где из-за Hand2 выделялось много Shh, то они начинали работать так, как будто всегда тут были – то есть, будучи взяты из передней части лапы, они начинали регенерировать её заднюю часть. В этом смысле регенерация выглядит достаточно пластичной, коль скоро клетки могут переключаться с одной задачи на другую.

Впрочем, следом тут возникает вопрос, каким образом клетки задней («мизинцевой») части всю жизнь помнят, что им нужно поддерживать минимальную активность Hand2. Также было бы интересно выяснить, как регенерируют другие части тела и органы, в которых клеткам важно помнить, какой именно кусок органа они восстанавливают. Регенерацию у животных изучают ввиду медицинских перспектив, и, может быть, новые данные от аксолотлей помогут найти способ активировать регенерацию у человека, тем более что аналогичные гены и белки у нас есть.