Новые герои секса: любитель обнимашек и самурайский дух

Предыдущую главу читайте здесь: Серые кардиналы секса

Глава тридцать первая, в которой автор вытаскивает из механизма мейоза отдельные детальки и любуется ими

Прошлая глава была посвящена центромерам — одному из важных узлов чудовищно сложной машины мейоза. Теперь расскажем о некоторых других винтиках этой машины, просто чтобы читатель восхитился тем, насколько там все продумано. Притом что если правы безбожники, то продумывать всё это было решительно некому: оно само так получилось — что как раз и заслуживает нашего восхищения. 

Саму центромеру «винтиком механизма» назвать никак нельзя, она скорее ключевой элемент всего процесса. Чтобы доказать этот тезис, давайте я перечислю три ключевых отличия мейоза от митоза, то есть обычного клеточного деления.

Во-первых, при мейозе гомологичные хромосомы узнают друг друга и укладываются рядышком в особую структуру; при митозе ничего подобного не бывает. 

Во-вторых, при первом делении мейоза кинетохоры хроматид обращены в одну сторону, так что веретено деления не растаскивает их в разные стороны, а тянет к одному полюсу вместе, как единое целое. 

В-третьих, когезиновый клей, который склеивает хроматиды, при мейозе не растворяется вокруг центромер вплоть до второго деления. 

И вот что любопытно: во всех этих трех пунктах центромеры играют важную роль.

О том, что центромеры как-то участвуют в узнавании гомологичных хромосом, молекулярные генетики догадались сравнительно недавно и успели узнать не так уж много, так что на этом пункте останавливаться мы не будем — особо любознательных отошлем к соответствующему научному обзору.

А вот что касается второго пункта — образования однонаправленных кинетохоров, — здесь роль центромеры совершенно очевидна: именно на них строятся эти самые кинетохоры. За то, чтобы кинетохоры получились однонаправленными, а не двусторонне-симметричными, как обычно, у дрожжей отвечает комплекс белков с красивым названием «монополин». Эти белки собираются на центромере таким образом, чтобы придать ей асимметрию: теперь нити веретена деления могут прикрепиться к ней только с одной стороны. 

Чтобы понять, как все работает, биологи часто поступают следующим образом: они что-то ломают в геноме, а потом смотрят, что из этого выйдет. В русле этой концепции они и сломали ген ключевого компонента монополина. В результате к сестринским хроматидам прикрепились не по одной, а по две нити веретена, которые, естественно, стали тянуть каждая в свою сторону. Хроматиды, надежно склеенные когезином, не поддались, а просто остались в середине клетки. Наступило второе деление мейоза, и теперь к кинетохорам прикрепились нити второго веретена. А надо сказать, что первое и второе деление происходят в перпендикулярных плоскостях: если, для наглядности, при первом делении гомологичные хромосомы расходятся к Северному и Южному полюсу, то при втором сестринские хроматиды разойдутся на остров Самоа в Тихом океане и в город Либревиль, что в Габоне. Но у нашего бедного мутанта этого не произошло: его хромосомы так и остались в центре клетки, прикрепленные сразу к двум перпендикулярным наборам нитей веретена. Настала такая путаница, что поделиться (то есть в данном случае образовать споры) этим клеткам так и не удалось. Вот насколько важен этот самый монополин.

Наконец, пункт третий: в области центромер сестринские хроматиды остаются склеенными до конца первого деления мейоза. Это очень важно, без этого рассыпалась бы вся конструкция. Британский биолог Том Кавалье-Смит, который уже появлялся в нашем рассказе, заметил, что именно склеенные хроматиды могут быть важнейшим отличием мейоза от митоза — тем самым эволюционным шагом, который придал старому процессу новый смысл. 

Действительно, в обычном делении наличие когезинового клея между хроматидами сигнализирует клетке, что все приготовления к делению прошли успешно, ДНК удвоена и пора растаскивать хромосомы. А если клея нет, — он растворился, — значит, деление позади и пора снова удваивать хромосомы (то есть реплицировать ДНК). Но после первого деления мейоза клей остается на месте. Наивная клетка делает из этого вывод — в контексте мейоза совершенно верный, — что удваивать хромосомы не нужно, а можно сразу переходить ко второму делению. По мнению Кавалье-Смита, это и есть простой и экономичный способ, которым воспользовалась эволюция, чтобы превратить митоз в мейоз, то есть вместо одного деления заставить клетку пройти два последовательных, не удваивая в промежутке свою ДНК. Уменьшение числа хромосом вдвое — неизбежный результат этой якобы ошибки. 

Кавалье-Смит высказал эту гипотезу еще в начале 1980-х. Чтобы найти героя, ответственного за эту ошибку — прямо-таки провоцирующего ее, — ученым понадобилось два десятилетия. Пожалуй, стоит рассказать поподробнее, как именно его уличили: это отличный пример ухищрений, на которые идут исследователи в современных молекулярно-биологических экспериментах.

Японские биологи работали с дрожжами. Вопрос ставился так: что не дает когезину при мейозе нормально раствориться, как это происходит при простом делении клеток? Как я упоминал, клетка использует при мейозе не совсем обычный когезин, хотя и очень похожий. Для начала исследователи заменили в дрожжах обычный когезин на мейотический. Клетки почти не заметили этой подмены и продолжали делиться, как ни в чем не бывало. А затем хитрые японцы сделали «библиотеку генов», то есть зашили случайные куски дрожжевого генома в особую молекулу ДНК, в которой был промотор — сигнальная последовательность, позволяющая по заказу включать расположенный рядом ген на полную мощность. Эту «библиотеку» ввели в дрожжи: в каждую клетку попала молекула ДНК с определенным геном, который выдавал свой продукт, то есть в конечном итоге какой-то белок. Из клеток получили колонии, то есть клоны. И вот в одной колонии при включении промотора деление клеток останавливалось: хроматиды никак не могли отделиться друг от друга, поскольку оставались склеенными, как будто у нас на дворе не митоз, а самый настоящий мейоз. Похоже, что именно попавший в эти клетки «библиотечный» ген своей деятельностью препятствовал растворению когезина.

Ген, который был виновником этого безобразия, выловили. Он кодировал белок, который исследователи назвали «шугошин». Это имя отсылает к названию самурайских духов-защитников, нечто вроде нашего ангела-хранителя, только злее и бескомпромисснее. Так японские биологи решили продемонстрировать верность своей самобытной культуре и, возможно, даже как-то популяризировать ее среди чужеземцев. 

Про шугошины выяснилось вот что. В определенный момент клеточного деления когезиновый клей должен разрушиться, и для этого у клетки есть особый механизм. Чтобы его включить, к белкам-когезинам сперва привешиваются остатки фосфорной кислоты (фосфаты), и уж потом меченные фосфатами когезины безжалостно уничтожаются. Но при мейозе вокруг центромер в большом количестве собираются молекулы шугошинов. Они пристально следят за состоянием когезина и, едва заметив на нем фосфатную группу, немедленно ее удаляют с помощью других белков, фосфатаз. Эту работу они продолжают делать до второго деления мейоза, когда хроматидам наконец настанет черед расстаться. Тут шугошины, как по команде, исчезают, а следом за ними исчезает и охраняемый ими клей. 

Таким образом, если следовать логике Кавалье-Смита, то явление шугошинов — это и есть тот самый решительный эволюционный шаг, который превратил обычное митотическое деление клеток в загадочный и сложный мейоз. Правда, странно, что Кавалье-Смит не считал главным отличием мейоза взаимное узнавание гомологичных хромосом. Возможно, он полагал, что для объяснения этого этапа достаточно обычной рекомбинации, которая бывает у всех организмов и во всех клетках. Гипотеза Кавалье-Смита была высказана в самом начале 2000-х, а затем и года не проходило, чтобы ученые не узнали что-то новое о том, насколько сложно устроено узнавание гомологов, которое может вообще не зависеть от рекомбинации. 

Как потом оказалось, роль шугошинов при мейозе далеко не ограничивается описанной работой по охране белкового клея, однако тут мы их оставим, чтобы уделить внимание еще одной интересной детали мейозного механизма. Это не один герой, а целое семейство с общим родовым именем.

Тот факт, что наш читатель читает сейчас вот это, может свидетельствовать о его необычных литературных вкусах, и тогда, чем черт не шутит, он может быть знаком с фантастической вселенной Барсум, созданной в начале ХХ века Эдгаром Берроузом и позже ставшей местом действия бесчисленных комиксов. В ней, в частности, действуют искусственные люди «хормады» (hormads). Именно так и называются наши герои, только писать их принято прописными буквами. HORMADs — семейство белков, получивших свое имя по трем самым известным представителям, HOP1, REV7 и MAD2. У этих белков не так уж много общего, но они схожи между собой одной деталью, которую, собственно, и назвали HORMA-доменом, а уж от него пошло название всего семейства. 

Этот домен часто сравнивают с ремнем безопасности в автомобиле. У него есть два состояния: когда ремень пристегнут, водитель или пассажир не могут встать с кресла, а если пряжку расстегнуть, тогда все в порядке, можно выходить. Мне, однако, больше нравится сравнение со специальной рукой для обнимания. Этой рукой (а на самом деле цепочкой аминокислот) наши хормады способны крепко обнимать другие белки за особое место, так что эти белки никак не могут выбраться из объятий по топологическим причинам. «Особое место для обнимания» есть и у некоторых хормадов, так что они вполне способны обнимать друг друга и таким образом слипаться в большие скопления.

Эта склонность обниматься используется клеткой для самых разных функций, и не все они связаны с мейозом. Однако кое-что общее у хормадов есть: удерживая одни белки и отпуская другие, они следят за тем, чтобы все процессы шли правильно. Например, самый изученный дрожжевой хормад HOP1 (а также его родственники в человеческих клетках) обеспечивает подбор правильных инструментов для рекомбинации и построения синаптонемного комплекса, то есть ключевые стадии мейоза. Благодаря ему, например, рекомбинация обычно проходит между гомологичными хромосомами, а не между сестринскими хроматидами. А еще эти белки сигнализируют, если что-то пойдет не так: как выражаются биологи, они обслуживают «чекпойнты», то есть контрольно-пропускные пункты. Если к моменту перехода к следующему этапу оказывается, что предыдущий шаг был сделан неверно, все останавливается. Если ошибку можно поправить, клетка ее исправляет, а если нет, она обречена на клеточную смерть. 

Когда хормады не работают, вероятность ошибок сильно возрастает. Один из хормадов у червяка C. elegans называется HIM-3. Мы уже сталкивались с этой аббревиатурой, которая означает «повышенную частоту самцов». Если помните, HIM-8 обеспечивал «табличку» на X-хромосоме червя, и его отсутствие влекло за собой потерю X-хромосомы. А у мутантов HIM-3 эта хромосома теряется по другой причине: соответствующий белок необходим для правильного построения синаптонемного комплекса, то есть укладки двух гомологичных хромосом перед тем, как развести их по разным клеткам в первом делении мейоза. Детали не очень ясны, но, видимо, своей обнимательной рукой HIM-3 собирает детали этого механизма.

О винтиках и шестеренках мейоза можно говорить бесконечно, но есть опасность до смерти всем наскучить. Но все же вот напоследок еще один интересный элемент пазла. Вообще-то он важен для любого клеточного деления, потому что его работа состоит в том, чтобы не дать ни одной хромосоме потеряться на самой последней стадии, когда веретено уже растащило хромосомы к полюсам клетки и настала пора снова заключить их в ядро. В этот момент в клетке стремительно разрастается тонкая молекулярная пленка — ядерная мембрана. В конце концов она образует пузырь, так что все хромосомы оказываются внутри, а вся прочая клеточная машинерия снаружи.

Внимание, вопрос: откуда мембрана знает, где у нее «нутрь» и где «наружа»? Как у молекул получается выстроиться именно в одну сферу, а не во много маленьких или вообще что-нибудь причудливое, с топологией рваных штанов? Надо сказать, что получается это не всегда: если какие-то хромосомы слишком далеко отобьются от общего стада, вместо одного пузыря образуется два. Меньший пузырь называется «микронуклеус», и его появление в клетке чревато проблемами: она погибнет, а то и вообще начнет разрастаться в злокачественную опухоль.

О том, как там все устроено, существовало несколько гипотез. Самая изящная и экономичная постулировала, что все на самом деле просто: вещества, образующие ядерную мембрану, у клетки в дефиците, потому эти вещества и выстраиваются в пузырь, ведь именно сфера имеет минимальную поверхность при заданном объеме. Жаль, конечно, что такая красивая гипотеза оказалась неправильной, но зато реальность превзошла ожидания биологов: инженерное решение, найденное природой, выглядит на удивление изящно. 

Как на самом деле обстоят дела, выяснил Дэниел Герлих и его австрийские коллеги из Института молекулярной биотехнологии. Ключевая деталь механизма (у дрожжей) — белок BAF. Этот белок обучен всего двум простейшим фокусам: одной своей стороной он приклеивается к хромосоме, а другой стороной — к такому же, как он, BAF-белку. В результате BAF-белки в самом конце деления образуют много-много мостиков между хромосомами. Растущая ядерная мембрана просто физически не может пролезть в промежутки. А раз так, ей просто ничего не остается, как оказаться снаружи от всех хромосом, то есть заключить их в один мешок. 

Простота этого решения граничит с гениальностью, и тут впору закончить рассказ тем, с чего мы его начали: можно понять креационистов, отказывающихся верить, что это не придумано нарочно, а получилось само в процессе эволюции, и не только с белком BAF, но и с шугошином, и с обнимашками-хормадами, и на десятках других этапов мейоза, да и всех прочих клеточных механизмов. Блаженный Аврелий Августин — человек, несомненно, глубоко верующий и о естественном отборе, кажется, не подозревавший, — однажды выразился так: «Из своего рода красноречия не слов, но вещей, образуется красота мира» («О граде Божием, 11:18). В те поры пишущая братия еще не боялась впасть в неумеренный пафос, а я очень боюсь, но все-таки надо согласиться: похоже, местами мир и впрямь устроен красиво, и «красноречие вещей» — совсем не плохая метафора для маленьких деталей механизма мейоза, описанных в этой главе нашей истории.