Болезнь Альцгеймера разобрали по клеткам
Именно это проделали Ли-Хуэй Цзай (Li-Huei Tsai) и её коллеги из Массачусетского технологического института. Болезнью Альцгеймера они занимаются давно, и об их результатах мы уже как-то писали: в частности, они выяснили, что звук и свет определённой частоты помогает сопротивляться нейродегенеративным процессам, причём не только мышам, но и людям. На сей раз исследователи анализировали активность генов в клетках мозга, взятых после смерти у сорока восьми человек, из которых более чем у половины была болезнь Альцгеймера. Образцы брали из шести зон мозга, в том числе из гиппокампа и энторинальной коры, которые относятся к главным центрам памяти; число клеток превышало 1,3 млн. Если учесть, что каждая клетка в каждый момент времени пользуется сотнями и тысячами генов, количество возможных комбинаций таких генов будет астрономическим. Однако исследователи анализировали не отдельные гены, а функциональные блоки, в которых разные гены работают более-менее согласованно – такой подход не дал утонуть в море бесполезной информации и позволил сфокусироваться на том, что действительно важно.
При болезни Альцгеймера в нейронах накапливаются токсичные белковые отложения. Хотя до сих пор спорят, считать ли их причиной или сопутствующим симптомом, вполне очевидно, что этих белковых отложений становится тем больше, чем дальше заходит болезнь. Исследователям удалось выявить одну разновидность нейронов в гиппокампе и четыре – в энторинальной коре, которые страдают от болезни в первую очередь, и исчезновение которых прямо связано с когнитивными нарушениями; нарушения будут сильнее, если чувствительные к патологии нейроны объединены в цепи. Причём эти нейроны либо сами синтезируют белок рилин, либо чувствуют рилиновые сигналы. Про рилин мы писали в прошлом году в связи с антиальцгеймерическими мутациями: если мутация повышает количество рилина в клетках, белковые отложения накапливаются намного медленнее и сама болезнь развивается намного медленнее. Но если такой мутации нет, рилиновые нейроны погибают одними из первых, и чем их меньше, тем сильнее становится болезнь.
В мозге есть не только нейроны, но и так называемые глиальные клетки – астроциты, олигодендроциты, клетки микроглии. Раньше считалось, что они выполняют сугубо вспомогательные задачи, но теперь становится ясно, что их роль намного важнее. Их тоже анализировали на предмет устойчивости или чувствительности к болезни Альцгеймера. Оказалось, что антиальцгеймерическую устойчивость мозгу могут придавать астроциты, в которых особенно активны гены, связанные с антиоксидантной защитой, с метаболизмом холина и синтезом полиаминов. Причём такие астроциты способны поддерживать мозг в рабочем состоянии даже тогда, когда токсичных белковых отложений накопилось уже порядочно. Окислительный стресс идёт рука об руку с воспалением, а воспаление часто обсуждают как один из главных факторов в болезни Альцгеймера. Так что вряд ли стоит удивляться, что антиоксидантные гены помогают альцгеймерическому мозгу держаться на плаву.
Про холин мы писали несколько лет назад: он помогает выправить фосфолипидный дисбаланс, который опять же свойственен болезни Альцгеймера. Особенно хорошо эффект холина виден в клетках с плохим вариантом гена APOE, а именно с вариантом под названием APOE4, который сильно повышает вероятность болезни. Про полиамины мы опять же писали: один из них, спермидин, стимулирует самоочищение нервных клеток от внутриклеточного мусора, благодаря чему у них улучшается обмен веществ.
Подробно результаты описаны в Nature. Пока что исследователи проанализировали лишь часть той массы данных, которую сами же и набрали. С одной стороны, новые сведения подтверждают прошлые наблюдения и эксперименты, с другой стороны, они помогают глубже понять, почему в прошлых экспериментах всё получалось именно так, какие молекулярные и клеточные механизмы тут работают. И, конечно, разбор болезни Альцгеймера по клеткам должен помочь в разработке методов лечения, которые, возможно, будут не просто тормозить болезнь, но и обращать её вспять.