Лимфоциты различают своих и чужих под давлением
Один из таких предохранителей – белок PD-1 (Programmed cell death protein 1 – белок программируемой клеточной гибели-1), сидящий на наружной мембране Т-лимфоцитов. Он взаимодействует с двумя другими белками, PD-L1 и PD-L2, которые сидят на тех клетках, с которыми контактируют Т-лимфоциты. Если с PD-1 встретился PD-L1 и PD-L2, то PD-1 подавляет иммунный ответ, даже если на встречной клетке попалось что-то подозрительное (делает он это по-разному в зависимости от того, какой разновидности Т-клетки он принадлежит). Если же с PD-1 никакой специальный «успокаивающий» белок не взаимодействует, то PD-1 разрешает лимфоциту, например, начать атаку.
«Успокаивающие» PD-L1 и PD-L2 встречаются на различных здоровых клетках, но, кроме того, их синтезируют в большом количестве многие злокачественные клетки. Иммунитет должен их своевременно уничтожать, однако у раковых клеток есть разнообразные хитрости, позволяющие избежать иммунного удара; одна из таких хитростей связана с системой PD-1 – PD-L1 / PD-L2. Мы можем помочь иммунитету, если запретим PD-1 на Т-лимфоцитах взаимодействовать с раковыми PD-L1 и PD-L2. Этот подход лежит в основе одного из иммунотерапевтических методов, которые ориентируются на так называемые иммунные чекпойнты, или иммунные проверочные точки. Взаимодействие PD-1 с PD-L1 / PD-L2 и есть такая проверочная точка, точнее, одна из них; методы иммунной терапии, связанные с чекпойнтами, были удостоены Нобелевской премии в 2018 году.
Но хотя эти методы уже применяются в клинике, их продолжают изучать, попутно узнавая много нового о поведении иммунных клеток вообще. Так, Чэн Чжу (Cheng Zhu) и его коллеги из Технологического института Джорджии и других научных центров выяснили, что для взаимодействия между Т-лимфоцитами и другими клетками важна физическая сила. Изучая контакты белка PD-1 с его лигандами (то есть другими молекулами, которые могут с ним специфично связываться), исследователи обнаружили, что взаимодействие тут должно происходит под давлением. Когда Т-лимфоцит с PD-1 встречается с другой клеткой, у которой на мембране сидит, к примеру, PD-L1, то оба белка давят друг на друга с силой от 4,7 до 12 пиконьютон. Если эти пиконьютоны не превышают 7, связь между белками усиливается, они дольше остаются связанными, и, соответственно, Т-лимфоцит успеет «осознать» сигнал от их взаимодействия. Если же давление становится больше, то связь между PD-1 и PD-L1 становится нестабильной. Результаты экспериментов описаны в Nature Communications.
Очевидно, такой же механизм с давлением работает и со здоровыми клетками, просто в случае с опухолями приходится думать о том, что тут можно сделать, чтобы PD-1 переставал подавлять иммунный ответ. Если мы хотим отвлечь PD-1 каким-нибудь посторонним (терапевтическим) лигандом, чтобы он не связывался с PD-L1 на раковых клетках, то мы должны подумать о том, чтобы такой лиганд связывался достаточно прочно, но при этом не давил на лимфоцит – потому что под давлением он перестанет работать как надо. Если молекула просто плавает в растворе, то давления между ней и PD-1 на лимфоците не возникнет, но тогда нужно думать, как ей надолго удержаться на белке. Иммунная терапия, нацеленная на PD-1, даёт хорошие результаты, но далеко не всегда, лишь в 20–40% случаев; возможно, с новыми данными эти проценты удастся улучшить. Мы уже как-то писали о том, что на иммунные клетки нужно в прямом смысле надавить, чтобы они начали охотиться на рак – тогда речь шла тоже о лимфоцитах, а давление в тех экспериментах оценивали в 10 пиконьютон.