Две новые стратегии помогут преодолеть устойчивость к терапии при раке лёгкого с мутацией KRAS G12C

Учёные из Онкологического центра Моффитта (Moffitt Cancer Center) представили два взаимодополняющих подхода к борьбе с устойчивостью опухолей к ингибиторам KRAS G12C — одному из самых агрессивных типов мутаций при немелкоклеточном раке лёгкого. Оба исследования опубликованы в журнале Cancer Research.

Ключевые факты

• Мутация KRAS G12C встречается примерно у 10–14 % пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого.
• Препараты, блокирующие KRAS G12C, изначально дают хороший эффект, но со временем опухоли вырабатывают устойчивость.
• Первое исследование показало, что ингибиторы RAS(ON), такие как RMC-7977, способны блокировать реактивацию пути RAS и восстанавливать контроль над ростом опухоли.
• Второе исследование выявило, что подавление ферментов CDK12/13, участвующих в репарации ДНК и делении клеток, замедляет или предотвращает развитие устойчивости.
• Совместное применение ингибиторов KRAS и CDK12/13 значительно увеличивает продолжительность ответа на терапию.

Почему KRAS G12C остаётся трудной мишенью

Гены семейства RAS кодируют белки, которые действуют как «включатели» роста клеток. В норме они регулируют обновление тканей, но при мутации фиксируются в активном состоянии, вызывая бесконтрольное деление и образование опухоли.

Интерес к KRAS G12C резко вырос после появления таргетных препаратов, способных временно «выключать» этот сигнал. Однако большинство пациентов сталкиваются с рецидивом: клетки опухоли обходят блокаду, активируя резервные пути или изменяя своё поведение без участия генетических мутаций.

Подход 1: ингибиторы RAS(ON)

Исследователи показали, что устойчивость к существующим препаратам возникает из-за реактивации пути RAS. Новое поколение веществ, таких как RMC-7977, воздействует на активную форму RAS — как мутантную, так и нормальную. Это позволяет перекрыть обходные сигнальные маршруты и вернуть контроль над ростом опухоли.

Подход 2: блокада CDK12/13

Во втором исследовании команда обнаружила, что устойчивые опухоли становятся уязвимее к ингибиторам ферментов CDK12/13, отвечающих за репарацию ДНК и митотический цикл. Подавление этих ферментов вызывает «митотическую остановку» и гибель клеток, включая те, что утратили зависимость от пути RAS.

Комбинированная терапия, сочетающая ингибиторы KRAS G12C и CDK12/13, в экспериментах на клеточных линиях и животных моделях не только замедляла, но и полностью предотвращала развитие устойчивости.

Что это значит для пациентов

Обе работы создают основу для будущих клинических испытаний, направленных на продление эффективности терапии, нацеленной на KRAS G12C. По словам авторов, понимание точных механизмов устойчивости позволит врачам рационально подбирать комбинации препаратов и индивидуализировать лечение.

Литература:
Hitendra S. Solanki et al, RAS-GTP Inhibition Overcomes Acquired Resistance to KRASG12C Inhibitors Mediated by Oncogenic and Wildtype RAS Activation in Non-Small Cell Lung Cancer, Cancer Research (2025). DOI: 10.1158/0008-5472.can-25-0600

Запись Две новые стратегии помогут преодолеть устойчивость к терапии при раке лёгкого с мутацией KRAS G12C впервые появилась Medical Insider.