Директор Института изучения старения Алексей Чуров рассказал о российских геропротекторах
Год назад был создан первый в России Институт изучения старения, в который вошли шесть лабораторий и биобанк долгожителей. Чем занимаются новые лаборатории? Для чего создан биобанк? Появятся ли у нас отечественные геропротекторы и лекарства от болезни Альцгеймера? Об этом в интервью "Газете.Ru" рассказал директор Института изучения старения РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России Алексей Чуров.
- Год назад был создан Институт изучения старения. Какие лаборатории в него вошли?
- Институт изучения старения – это стратегический проект в рамках программы "Приоритет 2030" РНИМУ им. Н.И. Пирогова. В него вошли биобанк и еще шесть лабораторий, которые в основном занимаются фундаментальными исследованиями старения. Это лаборатория "Эпигенетики и генетики старения", "Биомаркеров старения", "Геропротективных технологий", "Биоинформатики и искусственного интеллекта", лаборатория "Старения мозга" и "Клеточных механизмов старения". - Для чего нужен биобанк?
- Банк Института старения нужен для систематизированного хранения биологических образцов и связанных с ними клинических данных. Мы собираем биоматериал пациентов, здоровых людей разного возраста и долгожителей для проведения фундаментальных и клинических исследований. Биобанк — основа всех наших проектов.
- Сколько сейчас образцов в этом биобанке и какие они? - В основном это замороженная кровь, образцы сыворотки, плазмы, микробиоты долгожителей и относительно здоровых людей разного возраста. Также мы планируем в перспективе собирать клетки. Сейчас биобанк вмещает образцы почти 5 тыс. людей, - это почти 33 тыс. пробирок.
- Вы говорите слово "пациенты". Это люди, которые больны… "старостью"?
- Это пациенты с возрастными заболеваниями, а также с гериатрическими синдромами. То есть, это в первую очередь различные кардиологические заболевания, диабет второго типа, атеросклероз, нейродегенеративные заболевания. Из синдромов — старческая астения, саркопения (потеря мышечной массы), когнитивные нарушения и др.
- Собираете ли вы образцы долгожителей? И кого вы считаете долгожителями?
- Да, собираем. Под долгожителями мы понимаем людей в возрасте старше 90 лет. У нас есть образцы и так называемых супердолгожителей - это люди старше 100 лет.
- Интересно, сколько сейчас образцов долгожителей в вашем банке?
- Сейчас в биобанке хранится биоматериал чуть более 4500 долгожителей.
- Они из разных регионов России?
- В рамках одного из наших исследований, - оно называется Russ-Age, - мы набираем биоматериал относительно здоровых людей в возрасте от 18 до 90 лет, стратифицированных на возрастные группы с шагом в 5 лет. До сих пор мы собирали такие образцы в Москве и Подмосковье. Но дальше мы будем выходить в регионы.
- В каких работах сейчас используются эти образцы?
- В основном на их основе мы проводим поисковые исследования биомаркеров старения и разрабатываем новые подходы к оценке биологического возраста. Все уже знают, что хронологический возраст, - по паспорту, - отличается от реального биологического возраста. Мы пытаемся создать точный определитель биологического возраста - часы (калькулятор) старения. Они создаются на основе оценки различных показателей: клинических, биохимических, эпигенетических и др.
Часы старения нужны не столько для определения возраста самого по себе, а для того, чтобы точно определять мишени для геропротективных вмешательств, а также оценивать эффективность таких вмешательств в клинической практике.
У нас в Институте изучения старения Российского геронтологического научно-клинического центра РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России пока создано два таких калькулятора. Первый направлен на оценку состояния сосудов. А второй основан на данных, которые мы получаем методом эхокардиографии, - УЗИ сердца. Над созданием калькуляторов работает лаборатория "Биоинформатики и искусственного интеллекта", которую возглавляет Михаил Арбатский.
- Если уже создано два калькулятора, для чего нужны новые?
- Все калькуляторы разные, у каждого есть свои преимущества. Мы работаем над универсальным калькулятором, который можно применять в большинстве лабораторий. Пока ошибка в определении возраста большинства калькуляторов, которые есть в мире, составляет до 8-12 лет. Это много. Наши калькуляторы уже работают точнее.
- Новые часы будут учитывать какие-то другие данные, кроме эхокардиографии и состояния сосудов? - Да. Есть идея создать другие калькуляторы, в том числе на основе генетических и эпигенетических маркеров. Этим у нас занимается лаборатория "Эпигенетики и генетики", которую возглавляет Алексей Москалев.
Есть у нас еще один проект, в рамках которого мы будем исследовать маркеры микробиома и на их основе определять биологический возраст. Этим занимается лаборатория "Биомаркеров старения", которую возглавляет эндокринолог Любовь Мачехина.
- А сколько сейчас существует биомаркеров старения?
- Это сложный вопрос. С одной стороны в научной литературе фигурируют сотни показателей, которые предлагается использовать в качестве биомаркеров старения. С другой стороны, ни один из существующих биомаркеров сам по себе не позволяет точно определить биологический возраст. Тут важна высокая воспроизводимость. Даже у однояйцевых близнецов продолжительность жизни сильно отличается, что объясняется сложностью процессов старения и значительным влиянием образа жизни.
Вот, например, есть известная история про укорочение теломер…
- Считается, что старение организма связано с укорачиванием теломер – это области на концах хромосомы, которые защищают ее от повреждений и "склеивания" с другими хромосомами. И было доказано, что именно теломеры "отмеряют", сколько еще раз может делиться клетка. То есть они "отмеряют" жизнь…
- Но оказалось, что реально в клинике этот маркер применять очень сложно, так как его вариабельность очень высокая. У одного и того же человека сегодня может быть один результат, а завтра уже другой.
Поэтому данный маркер сам по себе точно не может использоваться в клинической практике, - нужно искать панели маркеров. Но никто в мире пока не достиг такого успеха, чтобы разработать панель биологических маркеров, которая бы с однозначной точностью определяла биологический возраст человека.
Нужны крупномасштабные лонгитюдные исследования, которые позволяют мониторировать биомаркеры на протяжении всей жизни человека. Нужен доступ к большому числу биоматериала людей разного возраста и точное клиническое описание таких образцов. Наш Институт как раз обладает таким ресурсом.
- Как же так получается? Мы смотрим на пожилого человека и сразу видим эту "панель маркеров": седые волосы, шаткая походка, сморщенная кожа… А ученые почему-то не могут это сделать?
- Все же, мы говорим о биологическом маркере, как о показателе функции клетки, биохимическом показателе крови или маркере состояния сосудов, а не о таких явных проявлениях, как нарушение слуха, зрения, выпадение волос. До появления таких явных признаков также нужно научиться точно определять биологический возраст.
- Чем именно занимается ваша лаборатория, которая изучает старение мозга?
- Лаборатория "Старения мозга" создана совсем недавно, буквально несколько месяцев назад. Ее возглавляет невролог, доктор медицинских наук Светлана Сергеева.
Мы планируем развивать два направления. Первое предполагает поиск с помощью омиксных технологий (геномики, протеомики, метаболомики) биомаркеров болезни Альцгеймера в биологических жидкостях пациентов. Этот проект реализуется совместно с ведущими учеными Сколтеха — Евгением Николаевым и Филиппом Хайтовичем. Второе направление — это секвенирование РНК лимфоцитов пациентов с болезнью Альцгеймера на уровне единичных клеток. Над проектом работают иммунологи — Дмитрий Чудаков и Ольга Британова. - То есть, старение мозга - это только болезнь Альцгеймера?
- Нет, конечно. Просто мы начали с одной нозологии, потому что сразу за все ухватиться невозможно. Но клинический протокол, который у нас был разработан для этого проекта, включает несколько групп сравнения, где будут и другие формы деменции.
- Геропротекторами у вас тоже отдельная лаборатория занимается?
- Даже две. У нас есть лаборатория "Геропротективных технологий", которая создана, чтобы транслировать результаты фундаментальных исследований в клинику. А также есть лаборатория "Клеточных механизмов старения", которую возглавляет Константин Лямзаев.
На базе второй лаборатории у нас тестируется две группы препаратов с геропротективными свойствами. Это производные гидроксикумарина и производные берберина. Оценивается их биодоступность, влияние на клеточную гибель и другие параметры. Один из препаратов, который является производным гидроксикумарина, показал первые хорошие результаты, он уже запатентован. Сейчас он будет исследоваться на мышиных моделях.
Что касается берберина, - то это алкалоид, который давно используется в китайской медицине, обладает множеством полезных фармакологических свойств, в том числе и противовоспалительным действием. Первые испытания его производных планируется начать в этом году. - Если все получится, то у нас будет два отечественных геропротектора?
- Да. Идея в том, чтобы улучшить химические свойства уже существующих в природе субстанций.
- Ученые уже поняли в какой именно момент начинается старение организма человека?
- Считается, что старение начинается примерно с возраста 20-25 лет. При этом разные системы и органы стареют по-разному. Например, первые возрастные изменения кожи проявляются в 25 лет.
- Старение - это болезнь или состояние организма?
- Это биологический процесс, который сопровождается постепенным нарушением функции организма, систем организма, вплоть до их полной потери. И одновременно растет риск развития возраст ассоциированных заболеваний.
- Гены старения найдены?
- Вопрос непростой… Да, у нас в организме все процессы находятся под генетическим контролем. И мы регулярно узнаем из каких-то новостей, что ученые "нашли ген старения", и теперь мы сможем победить старение и радикально продлить молодость, "отключив" такой ген.
Но, дело в том, что исследования, в которых такие гены регулярно "открывают", имеют свои ограничения. Поэтому сказать со 100% уверенностью, что это именно гены старения, на мой взгляд нельзя. "Гены старения", как правило, изучаются при заболеваниях, связанных с возрастом, — атеросклероз, диабет II типа и ряд других болезней. Дизайн таких исследований не позволяет точно установить, что этот найденный ген напрямую связан с биологическим возрастом.
Гены старения — это собирательное понятие для генов, которые ассоциированы с процессами старения и возраст-ассоциированными заболеваниями. Но есть гены, которые показали связь со старением у совершенно разных организмов, от червя и мыши, до человека. Вот такие гены наиболее интересно изучать применительно к процессу старения.
Иногда под "генами старения" понимают определенную мутацию одного и того же гена. То есть, в обычном состоянии этот ген может со старением быть и не связан, но при наличии мутации функция гена меняется настолько, что приводит к более ранним возрастным изменениям. Наоборот, есть и так называемые защитные генетические варианты ("защитные гены"), которые могут обуславливать более высокую продолжительность жизни. Поиском таких генов также занимается наш Институт.
- Можно ли будет когда-нибудь выключить "гены старения"?
- Их уже успешно "выключают", но в экспериментах (например у нематод или у мышей). Таким образом удается существенно продлить жизнь у различных модельных организмов, вернуть утраченные функции. У человека все гораздо сложнее, потому что "гены старения" регулируют многие процессы в организме (например, гены IGF-1, SIRT1, mTOR), и если мы будем на них воздействовать, то есть очень большой риск того, что мы затронем полезные функции. Бурно развивается генная терапия, благодаря методам которой можно регулировать функцию гена в определенных тканях и органах у человека. Сейчас уже есть примеры клинических исследований генно-терапевтических препаратов направленных на регуляцию генов TERT (ген теломеразы - фермента, удлиняющего теломеры) или APOE (аполипоротеин Е - белок, участвующий в метаболизме липидов, связанный с атеросклерозом и болезнью Альцгеймера).
- Существуют ли на сегодняшний день геропротекторы с полностью доказанной эффективностью?
- Если говорить о геропротекторах для человека, то нет. А вот, например, для животных моделей — мышей, червей, — такие вещества уже существуют. Многие геропротекторы находятся на стадии клинических испытаний.
- Действительно ли стареет наш иммунитет?
- Да. С возрастом утрачивается функция органов иммунной системы, самый яркий пример это тимус, в котором идет селекция Т-лимфоцитов, меняется соотношение наивных лимфоцитов и клеток памяти, увеличивается число "истощенных" лимфоцитов. У меня было несколько проектов по изучению процессов старения в иммунной системе. По нашим данным, с возрастом у человека меняется количество регуляторных Т-лимфоцитов, которые нужны, чтобы контролировать воспаление и предотвращать развитие аутоиммунных процессов.
- А иммуномодуляторы все-таки работают или нет?
- Я лично в них не верю. Но, например, в иммуноонкологии (искусственная стимуляция иммунной системы для лечения рака) препараты на основе иммунологических механизмов произвели революцию. Это ингибиторы иммунных чекпоинтов - анти-CTLA4 и анти-PD-1, моноклональные антитела. Они работают. И многие формы рака сейчас уже гораздо лучше поддаются лечению у тех пациентов, которые не отвечают на другие виды терапии. В этом направлении следующий шаг - создание противоопухолевых вакцин, в особенности для таких сложных форм рака как глиома.
Если же мы говорим о старении, то здесь прицельно воздействовать на иммунную систему пока очень сложно, хотя те же ингибиторы чекпоинтов (анти-PD1) апробируются в клинических исследованиях в качестве сенолитиков (противовозрастные лекарства). - Все врачи, которые говорят о старении, утверждают, что самое главное — это движение. Иммунитет и движение как-то связаны?
- Да, напрямую. Но, отвечая на этот вопрос, я бы еще упомянул сон. Физическая активность формирует определенный гормональный фон, а гормоны связаны с активацией клеток иммунной системы. В то же время, когда мы спим, у нас, к примеру, синтезируется гормон мелатонин, который является естественным иммуномодулятором. Поэтому здесь важен баланс физической активности и отдыха. При этом физическая активность должна быть средней интенсивности и адекватной возрасту.