Антибиотики и бактериофаги: вместе против инфекций

Производство лекарственных препаратов бактериофагов. Фото: пресс-служба «Нацимбио»

С 18 по 24 ноября проходит Всемирная неделя повышения осведомленности о проблеме устойчивости к противомикробным препаратам. Эксперты бьют тревогу уже много лет: бактерий, устойчивых к антибиотикам, появляется все больше. С созданием новых препаратов есть сложности, и в целом лечить многие инфекции становится все труднее. Чтобы эта ситуация не переросла в катастрофу, важно разумно применять антибактериальные препараты и параллельно искать эффективные альтернативы.

Применение бактериофагов (вирусов, охотящихся за бактериями) является перспективной стратегией борьбы с бактериальными инфекциями. Фаги способны не только уничтожать патогенные микроорганизмы, но и повышать, восстанавливать их чувствительность к антибиотикам.

Рассказываем об удачном применении бактериофагов НПО «Микроген» (входит в холдинг «Нацимбио» Госкорпорации Ростех) в этой области.

В 2022 году были опубликованы результаты исследования, посвященного применению антибиотиков и бактериофагов против золотистого стафилококка — микроорганизма, который часто вырабатывает лекарственную устойчивость. Авторы этой работы культивировали «в пробирке» определенные штаммы золотистого стафилококка, а затем одновременно воздействовали на них фагопрепаратами, произведенными НПО «Микроген», и антибиотиками, которыми обычно лечат инфекции, вызванные этими возбудителями.

Оказалось, что сочетание разных антибактериальных препаратов с фагами зачастую работает намного эффективнее. В некоторых случаях это обусловлено простым суммированием действия: часть бактерий уничтожают фаги, а часть — антибиотики. Но нередко отмечается такое интересное явление, как фагоантибиотическая синергия (Phage-Antibiotic Synergy, PAS), когда два разных агента усиливают друг друга, и происходит это за счет различных механизмов.

Каким же образом бактериофаги помогают антибиотикам справляться с резистентными, то есть невосприимчивыми к препаратам, микроорганизмами? Самое очевидное объяснение в том, что приобретение устойчивости к тем или иным агентам требует определенных изменений в бактериальной хромосоме. Но объем генома не бесконечен, он не может вместить гены устойчивости сразу ко всему. Таким образом, пытаясь защититься от фагов, микроорганизмы могут утратить гены резистентности к антибиотикам и стать к ним более чувствительными.

Как показывают исследования, есть еще целый ряд механизмов синергии. Например, филаментация — образование нитчатых и ветвящихся форм бактерий как защитная реакция в ответ на различные токсины и стрессоры. Данное явление наблюдается при воздействии антибиотиков, и было замечено, что у тех же антибактериальных препаратов наблюдается ярко выраженная PAS. Вероятно, из-за филаментации истончается слой клеточной стенки бактерий. В результате фагам становится проще инфицировать их и уничтожить.

Еще один механизм — ускорение размножения фагов и увеличение выхода потомства из бактериальных клеток под действием антибиотика. Когда ученые в лаборатории наносят на колонию бактерий соответствующие им бактериофаги, то на ней образуются бляшки — прозрачные круглые области, в которых вирусы заразили и уничтожили микроорганизмы. Антибиотики, например линезолид, тетрациклин и кетолиды в дозах, которые не убивают бактерии полностью, втрое увеличивают размеры таких бляшек, образуемых фагом MR-5. Это означает, что погибает больше бактерий. А кларитромицин, линезолид, цефотаксим, тетрациклин и ципрофлоксацин существенно увеличивают численность потомства фага, заражающего золотистые стафилококки.

Кроме того, возможно снижение минимальной ингибирующей концентрации — минимальной дозы антибиотиков, которая нужна, чтобы остановить рост бактерий. В присутствии некоторых фагов для этого требуется меньше антибактериального препарата.

Также влияние оказывают фаговые деполимеразы — ферменты, которые разрушают клеточные стенки капсул бактерий и биопленок. В первую очередь это нужно для того, чтобы обеспечить проникновение генетического материала вируса в бактериальную клетку. Одновременно открываются ворота и для антибактериальных препаратов.

Практические примеры, подтверждающие существование этих механизмов, описаны во многих научных работах. Возможно, существуют и другие виды синергии антибиотиков и бактериофагов. В конечном счете PAS — это то, что способно помочь в борьбе даже с резистентными и образующими биопленки микроорганизмами.

При этом фагопрепараты максимально безопасны. Вирусы бактерий не заражают клетки человека и практически не взаимодействуют с ними. За счет высокой специфичности, фаги уничтожают только определенные виды и штаммы патогенных микроорганизмов, не нанося вреда нормальной микрофлоре. Кроме того, фаготерапия хорошо сочетается с большинством других препаратов, и ее можно применять в составе комплексного лечения при инфекционных заболеваниях.

Наличие эффекта PAS является дополнительным аргументом в пользу того, что широкое внедрение фагопрепаратов в клиническую практику могло бы принести большую пользу в борьбе с возбудителями опасных заболеваний.

На данный момент НПО «Микроген» является единственным производителем лекарственных препаратов-бактериофагов в России. Препараты выпускаются в Уфе, Перми и Нижнем Новгороде.