Как говорит мама одной из девочек, она не смогла сдержать слез, когда позвала свою дочь по имени – и та обернулась. Так же эмоционально реагировали и родители других маленьких пациентов.

Произошедшее с детьми сравни чуду, однако это не просто личное чудо, но потрясающая возможность для человечества.

Поломанный ген

Сегодня в мире более 1,5 миллиарда людей страдают от разных форм глухоты. 30 миллионов из них – это люди с врожденной глухотой. В эксперименте доктора Чжен-И Чена из Фуданьского университета, проведенного совместно с учеными из Гарварда, принимали участие шестеро детей от одного до семи лет. У всех глухота объяснялась унаследованной мутацией гена OTOF, который кодирует белок, необходимый для передачи звукового сигнала из уха в мозг. Его поломка у детей привела к отсутствию этого белка.

Пять из шести пациентов в течение 26 недель эксперимента продемонстрировали реальный прорыв, и их результаты ученые оценивают как надежные и устойчивые.

Слух – это критический фактор языкового развития ребенка, поэтому ученые должны были убедиться не только в том, что маленькие пациенты слышат звук, но и в их способности узнавать и различать человеческую речь.

«То, чего мы достигли, реально прокладывает путь к разработке терапий для разных видов генетически обусловленной глухоты», – говорит Чен.

Для чего нужен отоферлин

Ген OTOF отвечает за производство белка отоферлина. Этот белок в норме продуцируют клетки в улитке внутреннего уха, где звуковые волны превращаются в электрические импульсы, а затем через нервные волокна передаются в мозг. Мозг интерпретирует эти звуки как речь, журчание воды, гул мотора, музыку и так далее. Отоферлин выполняет функцию передачи импульсов от кохлеарных клеток (то есть клеток внутри улитки) нервам.

При мутации OTOF отоферлин не производится, поэтому, хотя звук и транслируется в электрические импульсы, эти импульсы не могут поступить в мозг.

Как говорят авторы работы, это расстройство можно назвать относительно простым для генной инженерии, поскольку оно основано на мутации единственного гена и при этом кохлеарные клетки сами по себе остаются в целости и сохранности.

Все это давало в руки исследователей серьезные преимущества.

Задача представлялась особенно привлекательной еще и в связи с тем, что для этого расстройства не существовало никаких медикаментозных способов лечения и единственным вариантом оставался кохлеарный имплантат, впервые созданный 60 лет назад.

Для маленького ребенка это не очень приятная опция из-за самого процесса имплантации.

Но дело не только в этом. Имплантат не решает проблему полностью: дети с «искусственным ухом» не способны различать тона и улавливать интонации, что делает их слуховые способности весьма ограниченными. Например, они не могут воспринимать музыку, как люди с нормальным слухом.

Новое логистическое решение

Когда Чен и его коллеги объявили набор участников исследования, к ним обратились родители 425 детей. Для первого раза ученые выбрали шестерых.

Исследователям оставалось решить одну важную проблему. В генно-инженерных технологиях действующий агент доставляется в клетку при помощи обезвреженного вируса (так, например, были устроены вакцины от ковида).

Ген OTOF, однако, слишком большой, и оказалось, что найти для него вирус подходящего размера невозможно, а значит, необходима иная «логистика».

Тогда ученые нашли изящное и оригинальное решение: они разделили ген пополам, каждую из половинок загрузили в отдельный обезвреженный адено-ассоциированный вирус и ввели эту смесь в жидкость внутреннего уха.

Вирусы добрались до кохлеарных клеток, как если бы они были естественными инфекционными агентами, проникли внутрь клеток, а дальше заработала клеточная машинерия: из половинок был собран полноценный ген, и производство необходимого белка началось.

Первые признаки того, что слух к детям возвращается, появились достаточно скоро. У пятерых детей улучшения прогрессировали. Трое детей постарше, которым раньше были имплантированы кохлеарные протезы, начали распознавать речь в шумной комнате и даже разговаривать по телефону. Это произошло при выключенных имплантатах к 26-й неделе после инъекции.

Младшие участники исследования также продемонстрировали способность узнавать речь, но они были недостаточно взрослыми для прохождения тестов. Как говорит доктор Чен, годовалая малышка стала реагировать на звуковые стимулы и даже произносить первые простые слова, например «мама».

К сожалению, один из шестерых участников не продемонстрировал улучшения. Чен и его коллеги предполагают, что, возможно, у ребенка оказалась слишком активная иммунная система, которая быстро и эффективно уничтожила вирус – носитель гена. Не исключено и то, что в одном из шести случаев на каком-то этапе проведения терапии произошел технический сбой и повторное лечение даст хороший результат.

Очень важный факт: ни у кого из маленьких пациентов не наблюдалось негативных побочных реакций этой терапии, что говорит о прекрасном профиле ее безопасности.

Есть и еще одно научное достижение. Как это часто бывает, экспериментальное лекарство первоначально было опробовано на животных, причем успешно. Но мы знаем, что результаты, полученные на животных моделях, не всегда работают у человека.

Сейчас перед нами один из тех счастливых случаев, который доказывает, что такой подход оказывается весьма полезным. Скорее всего, при разработке терапий для лечения иных генетических видов глухоты, можно в значительной степени полагаться на данные, полученные учеными на мышах.

Кстати, технология «половинок» также была впервые опробована именно на этих верных помощниках человека в деле прогресса медицины, а на следующем этапе – на макаках, и только потом препарат получили дети.

Неслучайное совпадение

В январе 2024 года появилось еще одно сообщение об успешном применении подобного же рода терапии. Ее разработала Aukas Inc., дочерняя компания крупной американской фармацевтической фирмы Eli Lilly & Co. Ей удалось разработать препарат, который вернул слух 11-летнему мальчику из Марокко Ассаму Даму.

Ассам услышал звуки впервые в своей жизни, но, к сожалению, его шансы заговорить невелики из-за позднего начала этого процесса. Большая часть необходимых для речи нейронных связей развивается в мозге человека в первые три года жизни, поэтому имплантат необходим малышу уже вскоре после рождения. В отличие от пациентов доктора Чена, у родителей Ассама не было возможности получить его для своего сына.

«Как молоко питает тело, язык питает развивающийся мозг», – говорит доктор Дана Саскинд, руководительница Программы Чикагского университета по внедрению кохлеарных имплантатов.

Сегодня новая терапия поможет не всем детям с врожденной глухотой, так как она исправляет лишь одну из полутора сотен различных мутаций ее вызывающих. К сожалению, есть гораздо более сложные случаи.

При одном из генетических расстройств, например, страдают сами кохлеарные клетки, причем уже на стадии эмбрионального развития. Как решить такую проблему? Необходимо каким-то образом «подтолкнуть» организм к продукции таких клеток.

Что-то в этом роде пыталась сделать одна из крупнейших фармацевтических компаний Novartis тоже при помощи генной инженерии, но ее усилия не увенчались успехом.

Заметим, однако, что клинические испытания, продолжавшиеся с 2014 по 2020 год, не прекращены, а лишь приостановлены. Причина заключается в том, что у двух пациентов все-таки наблюдался существенный прогресс, и это дает экспериментаторам надежу доработать их технологию.

Доктор Чен и его коллеги уверены в том, что рано или поздно генная инженерия, успешно опробованная для доставки во внутреннее ухо гена OTOF, будет работать и в случаях иных генетических поломок. Это именно то, чем они планируют заняться в ближайшем будущем.

Источники:

Breakthrough gene therapy treatment restores hearing in children born deaf

Gene-therapy breakthrough allows congenitally deaf children to hear

Lisa Jarvis: Gene therapy breakthrough suggests imminent cure for hearing loss

Коллажи Дмитрия ПЕТРОВА