Вектор перемен: ученые совершили прорыв в лечении наследственной слепоты

Российские ученые совершили прорыв в исследовании терапии наследственной слепоты, вызванной синдромом Ашера — генетической патологии, при которой у человека постепенно снижаются слух и периферическое зрение. Лекарства, которое бы останавливало этот процесс, пока нет ни в России, ни в мире. Исследователи Сеченовского университета придумали, как доставить в клетки сетчатки глаза здоровые копии поврежденного гена и остановить прогресс болезни. Свою разработку они успешно испытали на лабораторных мышах. Подробнее о том, как работает инновационное лекарство, — в материале «Известий».

Что такое синдром Ашера

В лаборатории молекулярной вирусологии Первого МГМУ имени И.М. Сеченова разрабатывают инновационный генотерапевтический препарат для лечения синдрома Ашера — наследственного заболевания сетчатки глаза, при котором человек постепенно теряет зрение. Препарат на основе вирусных векторов доставляет в клетки сетчатки здоровую миникопию гена (USH2A), «сломанного» при синдроме Ашера, и тем самым останавливает развитие заболевания. Ранее разработку протестировали в лабораторных условиях на клетках сетчатки человека. Сейчас ученые провели испытание препарата на лабораторных трансгенных мышах и получили первые обнадеживающие результаты. Работа была инициирована совместно с Фондом исследования и лечения заболеваний сетчатки глаза «РетинаФонд» и проводится при его поддержке.

Исследователи лаборатории молекулярной вирусологии придумали, как доставить в клетки сетчатки глаза здоровые копии поврежденного гена и остановить прогресс болезни. В качестве «курьеров» для этого они использовали вирусные векторы. А именно безопасные для человека аденоассоциированные вирусы (ААВ), которые не размножаются в организме и не вызывают заболевания.

— Совместно с нашими коллегами из фонда исследований и лечения заболеваний сетчатки глаза «РетинаФонд», межрегиональной общественной организации «Чтобы видеть» и врачами-офтальмогенетиками мы определили два наследственных заболевания сетчатки глаза для наших дальнейших исследований. Это синдром Ашера второго типа и болезнь Штаргардта, — рассказал заведующий лабораторией Александр Малоголовкин. — Оба заболевания относятся к категории орфанных. Однако эти патологии приводят к инвалидизации пациентов, причем в трудоспособном возрасте.

Исследователи отработали технологию получения вирусных векторов, их очистки и концентрирования, а также создали уникальную генетическую конструкцию и «упаковали» ее в вирусные векторы. Ранее разработку протестировали в лабораторных условиях на клеточной культуре пигментного эпителия сетчатки человека. Результат подтвердил способность вирусных векторов доставлять копии гена в клетки. А сейчас завершился еще один важный этап исследования — новую технологию доставки генетического материала в клетки сетчатки испытали на лабораторных трансгенных животных.

Препарат от наследственной слепоты

Генно-модифицированных мышей для эксперимента доставили из Китая. С помощью метода геномного редактирования китайские партнеры специально «сломали» животным ген USH2A, что приводит к прогрессивному развитию синдрома Ашера. В ходе эксперимента мышей разделили на несколько экспериментальных групп. Первой с помощью субретинальных инъекций ввели вирусные векторы, несущие здоровые мини-копии гена. Второй группе помимо вирусных векторов ввели вирусы, кодирующие зеленый флюоресцентный белок (GFP), — чтобы убедиться, что копии генов успешно доставлены в клетки сетчатки. Третьей контрольной группе животных ввели физиологический раствор. В течение нескольких месяцев за животными наблюдали, после чего выполнили оптическую когерентную томографию, гистологические и молекулярные исследования.

В завершении эксперимента были проведены иммуногистохимические исследования образцов сетчатки глаза животных. Они показали, что у мышей, которым был доставлен генотерапевтический препарат, удалось замедлить развитие дегенеративных изменений сетчатки при синдроме Ашера. Доставленные здоровые мини-копии гена стимулировали выработку белка, который взял на себя функцию, утраченную вследствие мутации.

Как подчеркнул Александр Малоголовкин, генотерапевтический препарат, который разрабатывают в лаборатории, не вернет зрение людям, которые уже его утратили. Он направлен на то, чтобы замедлить развитие слепоты при синдроме Ашера и полностью остановить потерю зрения у пациентов, у которых пока нет проявлений этого генетического заболевания.

Безусловно, подход, о котором идет речь в статье, перспективен, поскольку в результате генотерапевтического лечения снижается риск инвалидизации пациентов, рассказала «Известиям» офтальмолог Клиники инфекционных заболеваний «ЦентрПлюс» ФБУН ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора Надия Юнусова.

— Перспективность такого лечения еще и в том, что оно сможет полностью спасти зрение у тех, кто пока не подозревает о болезни. Ведь чем раньше начать применять в будущем такое лечение, тем больше шансов сохранить зрение у детей 10–12 лет с синдромом Ашера, — сказала она.

Распространенность синдрома Ашера варьирует от 4 до 17 на 100 тыс. человек и представлен тремя клиническими подтипами: USH1, USH2 и USH3, которые различаются степенью тяжести нарушений слуха, наличием или отсутствием вестибулярной дисфункции и началом развития пигментного ретинита, рассказала офтальмолог, врач клиники «Семейная» Эльвира Шихалиева. В свою очередь, пигментный ретинит является генетическим заболеванием, которое клинически проявляется постепенным сужением поля зрения вплоть до наступления полной слепоты.

— На мой взгляд, перспективное исследование, особенно учитывая тот факт, что заболевание поражает трудоспособную часть населения и на сегодняшний день нет эффективного способа лечения данной патологии, — отметила она.

В дальнейших планах разработчиков — провести масштабные исследования на большем количестве животных с синдромом Ашера — для подбора точной дозировки препарата у мышей разных возрастных групп. Кроме того, в ближайшее время исследователи проведут эксперимент на лабораторных моделях с болезнью Штаргардта — наследственным заболеванием сетчатки, которое приводит к утрате центрального зрения. Используя такой же подход, животным введут в сетчатку вирусные векторы, которые доставят в клетки здоровые копии поврежденного гена.

Лаборатория молекулярной вирусологии была создана в 2022 году в рамках программы стратегического академического лидерства «Приоритет 2030». Основные направления ее работы — генная терапия и иммунотерапия.