Dennis Lo: "El cáncer crece en el organismo de modo similar a como lo hace un bebé en la placenta"

La naturaleza es caprichosa. En ocasiones, procesos tan antagónicos como el que una vida crezca dentro del cuerpo de su madre y que una enfermedad como el cáncer se desarrolle en el organismo siguen caminos similares. Y ambos procesos dejan una huella en la sangre, en concreto en el plasma sanguíneo, que contiene ADN liberado por diferentes tipos de células. Descubrir esa conexiones solo está al alcance de científicos audaces que buscan las respuestas más disruptivas. Es el caso del biólogo molecular Dennis Lo, considerado el padre del cribado prenatal no invasivo, que se ha extendido de modo generalizado a la práctica clínica en el seguimiento de las gestaciones de la población general y en algunas gestaciones de alto riesgo por sus antecedentes. Pero también de la biopsia líquida, el método que está revolucionando el diagnóstico del cáncer. El científico chino ha visitado Madrid esta semana para recoger el premio «Lección Conmemorativa Jiménez Díaz», que otorga anualmente la Fundación Conchita Rábago de Jiménez Díaz.

Cuando era tan solo un estudiante, en Oxford, The Lancet le publicó un escrito en el que usted hablaba de los falsos positivos en las pruebas PCR. ¿Tuvo buena acogida?

Todo lo que sabía sobre el tema me lo enseñó Sir John Bell, por aquella época un famoso investigador de la Universidad de Oxford. En una ponencia suya contó que la prueba en cadena de la polimerasa (PCR) cambiaría el mundo. Después de eso, yo le pedí que me enseñara todo lo que supiera sobre esa técnica, y empecé a trabajar con él. Una de las cosas que aprendí fue precisamente eso, que las PCR pueden generar falsos positivos. Bell y yo queríamos publicarlo pero lo compartimos con otros investigadores y nos dijeron que no deberíamos hacerlo porque íbamos a parecer tontos. Sin embargo, creíamos que era importante y lo hicimos. Ylo publicaron. Después de unos meses, esto fue confirmado en un estudio publicado en la revista Nature por el propio equipo que había empezado a trabajar con la técnica. La reacción al final fue muy buena, aunque al principio nos hubieran desalentado.

¿Cuándo empezó a gestarse en su cabeza la idea de los test genéticos prenatales?

Empezó cuando estudiaba Medicina. Estaba dando distintas asignaturas, incluida Obstetricia, y, leyendo sobre la materia, encontré el Test de Kleihauer- Betke, (prueba que se usaba para determinar si había glóbulos rojos del feto en una mujer embarazada con un grupo sanguíneo Rh negativo). De ese modo pensé que, si miras en el microscopio y puedes ver los glóbulos rojos del feto, podrías hacer lo mismo con la prueba PCR.

¿Cuándo fue la primera vez que consiguió encontrar células libres de ADN en el plasma materno?

Inicialmente trabajé con las células del feto, pero me di cuenta de que el número de células era muy bajo. Trabajé en ello 8 años. Entonces, en 1997 (año en el que Reino Unido devolvió la soberanía de Hong Kong a la República Popular China) mi mujer y yo decidimos volver a Hong Kong. Yo renuncié a Oxford y tuve tiempo para pensar en distintas formas de conseguir mayor número de células. El ADN fetal en el plasma materno se encuentra libre, es decir, fuera del núcleo de las células fetales ya que las éstas pasan a través de la placenta al torrente sanguíneo materno, y son rápidamente reconocidas y destruidas por el sistema inmune de la madre. Y empezamos a trabajar en ello ese mismo año, aunque aún tardaríamos dos más en llegar descubrir el ADN circulante.

¿Fue capaz de discernir en esos momentos las implicaciones que eso tendría en el diagnóstico prenatal?

Volviendo a ese tiempo en el que yo estaba trabajando con células fetales, en esa época yo tenía que recolectar mucha sangre de la madre para poder encontrar un número de células muy pequeño. Pero, cuando empecé a trabajar con plasma, lo hacía con 10 microlitros (1 cm cúbico) y, en esa pequeñísima muestra, era capaz de encontrar muchísimas células fetales. Por eso me di cuenta de que este paso era muy importante. Aunque seguía habiendo problemas que resolver.

Se creo una gran polémica por la influencia del cribado prenatal en la decisión de los padres de no llevar el embarazo a término si el bebé tenía enfermedades de base genética ¿Cómo lo vivió?

Yo siempre he sido muy consciente de las implicaciones éticas de los descubrimientos de estas investigaciones. Pero debemos tener en cuenta que ya existía la amniocentesis, que determinaba la probabilidad de que el bebé pudiera nacer con alteraciones genéticas, como el Síndrome de Down. La diferencia era que esta prueba comportaba riesgos tanto para el feto como para la madre. Lo que hecho la tecnología para analizar el ADN circulante ha sido eliminar ese riesgo. Igualmente, siempre hay gente que no da el uso adecuado a las tecnologías. Por ejemplo, los países en los que se usaba para determinar cuál era el sexo del nonato (China entre ellos), y abortar en el caso de que fuera una niña. Ese es el motivo por el que, cuando encontramos el patrón para determinar condiciones genéticas de riesgo, especificamos que no se podía usar para cribar el sexo.

Al margen del cribado prenatal ¿cuáles son los principales usos clínicos del ADN circulante, por ejemplo, en los trasplantes?

Básicamente hay que entender que el plasma recibe materiales de todo el cuerpo, por lo que contiene una "foto fija" de lo que está pasando en el organismo en ese momento. La forma en la que descubrimos el ADN circulante fue viendo que había ADN fetal en la sangre de la madre, por lo cual nos preguntamos: ¿en qué otras condiciones puede haber ADN masculino en la sangre (plasma) femenina? Por ejemplo, en un trasplante. Pensemos que, en los trasplantes, una causa importante de muerte celular es el rechazo del órgano trasplantado. De este modo, analizar el ADN circulante es un buen modo de monitorizar qué está pasando en el organismo del paciente después de recibir el órgano.

¿Y en el cáncer?

Básicamente, el cáncer crece en una persona de manera muy similar a como lo hace un bebé en la placenta dentro de su madre. Por eso hay mucho paralelismo en estos dos campos. Se pueden detectar mutaciones en la sangre, y esas mutaciones nos pueden indicar que tipo de tratamiento es mejor para un paciente. Por ejemplo, muchos cánceres de pulmón tienen la mutación EGFR. Pero, antes de que se hicieran esas pruebas genéticas en plasma, era muy complicado poder averiguar esto. Por eso, gracias a estas pruebas, que cada vez están más extendidas, se puede hacer oncología de precisión. Y una vez que los estamos tratando podemos monitorizar si las mutaciones disminuyen y cuando se reduce el tumor, por eso es muy útil.

Además, está el gran avance de la biopsia líquida...

Correcto. Una prueba no invasiva que nos permite saber si una persona –sin síntomas y a la que pueden no haberle detectado cáncer con otras pruebas– puede tenerlo escondido en algún lugar de su organismo. Esta prueba se puede hacer de dos maneras: buscando un cáncer en concreto cada vez o testando para múltiples tipos de cáncer. La primera es más sencilla. En Hong Kong, yo y mi equipo nos hemos centrado en el cáncer nasofaríngeo, que es muy común en el sur de China. Un cantonés como yo tiene un riesgo de tener este tipo de cáncer de uno entre 39. Hemos utilizado la biopsia líquida para detectar este tipo de cáncer en un cribado en población de riesgo y hemos visto que, si no haces el test, alrededor del 75% de los casos se detectan en etapas muy avanzadas pero, si lo haces, el 70% se descubren en fase I o II, y pueden ser tratados antes. La supervivencia se multiplicaba por diez, así que es una gran mejora. Publicamos el artículo con estos resultados en 2017, en el New England Journal of Medicine.

Y han desarrollado una prueba que permite detectar hasta 50 tipos de cáncer...

En 2013 desarrollamos un test epigenético para detectar distintos tipos de cáncer con una sola prueba. ¿Cómo lo hicimos, si tenemos que buscar distintas mutaciones, unas presentantes en un tipo de cáncer y otras en otros? Nosotros decidimos usar un test epigenético en vez de genético. La epigenética es cuando la secuencia de ADN no cambia, pero sí lo hace el formateo de la secuencia. Lo interesante es que distintos órganos del cuerpo tienen un formateo distinto, así que puedes averiguar dónde está el cáncer

En 2015 lo evolucionamos para que pudiera, además, identificar exactamente el lugar donde se originó el tumor. Esta tecnología ya está disponible en EE UU, solo con receta médica y para complementar otros métodos de detección existentes. Grail es la compañía biotecnológica que lo comercializa y, actualmente, el test puede detectar hasta 50 tipos de cáncer. En un estudio piloto, la prueba diagnosticó correctamente 2 de cada 3 cánceres entre 5.000 personas que habían visitado a su médico de cabecera con síntomas sospechosos. En el 85% de esos casos positivos, también identificó el lugar de origen del tumor.

El premio Lasker de Investigación Médica Clínica – que le otorgaron en 2022– es la antesala de los Nobel. ¿Tiene esperanza? ¿Qué significaría para usted?

De entrada, le diré que una de las cosas que más ilusión me hizo de conseguir ese premio fue conocer a Katalín Karikó, a la que también se lo dieron, y a la que el año pasado le concedieron el Nobel de Medicina por su trabajo con las vacunas de ARNm. Como científico, lo único que puedo hacer es seguir desarrollando mi trabajo lo mejor posible. Pero la decisión es de los expertos. El Nobel es la epifanía de una carrera científica y sería un gran honor para mi familia, mi ciudad y mi país. Cuando era estudiante leí «La Doble Hélice», del doctor James D. Watson (que es el relato del proceso que llevó al desciframiento definitivo del mapa genético humano, hecho de primera mano por James D. Watson, el científico que lo descifró junto con el británico Francis Crick en 1953, y que recibió el Nobel de Medicina en 1962 por ello) . En ese momento no podía ni imaginar que, en alguna etapa de mi carrera, yo pudiera encontrarme en una situación que se le pareciera ni remotamente. Eso ya me hace tremendamente feliz.