Мы усиленно сокращаем нашу жизнь. Но есть способ обратить старение вспять
В мифическом фильме 90-х годов «Смерть ей к лицу» с Мэрил Стрип и Голди Хоун в главных ролях страх старения заставляет героинь подписать контракт с дьяволом и выпить эликсир молодости, который остановит старость и омолодит внешность.
С момента выхода фильма были найдены различные косметические способы, которые могут позволить нам немного обмануть судьбу и попытаться уйти от нашего настоящего возраста.
Но природа сильнее всего, и время от времени мы встречаем мужчину или женщину, которые действительно выглядят моложе своих лет. Многие из них не могут объяснить, почему выглядят моложе своих друзей, а когда им делают комплименты по этому поводу, просто дают привычный ответ: что у них «хорошие гены».
Однако есть люди, которые выглядят старше своего реального возраста. Мы можем думать о них, что «они плохо стареют», и мы так же спишем это на гены или трудности, через которые они прошли в своей жизни.
В последние годы учёные разработали методы измерения, позволяющие получить более точную оценку нашего биологического возраста — фактической скорости старения организма по сравнению с нашим хронологическим возрастом. Исследования показывают, что действительно можно обнаружить значительные различия между нашим хронологическим возрастом и темпами старения организма — в лучшую или худшую сторону.
Другие исследования показали, что существуют внешние факторы, влияющие на темпы старения, которые связаны не только с «хорошими или плохими генами», а факторами, которые мы можем контролировать. Учёные считают, что если мы сумеем принять во внимание эти факторы, мы сможем замедлить темпы нашего старения и, возможно, даже изменить тенденцию — помочь клеткам нашего тела восстановиться и помолодеть.
Накапливающиеся с годами изменения
Чтобы понять, что заставляет нас стареть или оставаться молодыми относительно нашего возраста, сначала важно понять, как вообще можно измерить темп нашего старения. Первый метод измерения темпа старения был обнаружен около 30 лет назад и связан с концами наших хромосом — областями, называемыми «теломеры».
Хромосомы — это 46 длинных молекул, которые находятся в ядрах наших клеток и несут всю наследственную информацию, полученную нами от родителей. В 1970-х годах доктор Элизабет Блэкберн в рамках своих постдокторских исследований в Йельском университете исследовала те же хромосомы в телах одноклеточных организмов и обнаружила интересную вещь.
Доктор Блэкберн обнаружила, что на конце хромосомы имеется длинная повторяющаяся цепочка генетически бессмысленной последовательности — этот кончик называется теломерой. Ясно, что эти повторы появляются на концах всех хромосом в организме всех видов. Только у более сложных видов, таких как человек, бессмысленные последовательности могут повторяться тысячи раз и образовывать очень длинные теломеры.
В другом исследовании, проведённом доктором Блэкберн в Университете Беркли в 1985 году, она вместе со своей аспиранткой Кэрол Грейдер определила, что в некоторых клетках даже существует фермент, способный ещё больше удлинять эти теломеры и добавлять копии бессмысленной последовательности. Они назвали этот фермент «теломеразой». На этом этапе Блэкберн ещё не понимала, для чего нужен этот сложный механизм теломер и почему именно они удлиняются.
После защиты своей докторской диссертации Грейдер продолжила исследования в этой области, и в 1990 году ей удалось разгадать загадку, которая помогла ей понять огромную важность этого механизма в нашем организме. Собрав клетки фибробластов (клетки соединительной ткани) у множества людей-доноров разного возраста и изучив длину их теломер, она дала возможность клеткам продолжать размножаться в своих лабораторных чашках. Она и её коллеги были удивлены, обнаружив, что чем старше был донор клеток, тем короче были его теломеры. Более того, с каждым дополнительным делением клетки в лабораторной чаше, которое происходит и в нашем организме, теломеры укорачиваются ещё больше.
Из этого доктор Грейдер пришла к выводу, что теломеры играют роль защиты нашей генетической информации для хромосомы. Каждый раз, когда клетка делится на две дочерние клетки и её хромосомы удваиваются, их теломеры укорачиваются вместо сокращения наследственной информации.
Таким образом можно избежать повреждения генов, имеющих наследственное значение. В статье 1990 года доктор Грейдер объясняет, что это не конец истории — когда теломера становится слишком короткой, клетка больше не может создавать одну и ту же хромосому и обновляться, поэтому на этом этапе она погибает.
В 2009 году профессор Блэкберн, профессор Грейдер и их третий коллега получили «Нобелевскую премию по физиологии и медицине» за эти открытия. В последние двадцать лет продолжались исследования темпов старения клеток и, следовательно, темпы нашего биологического старения путём изучения длины их теломер или, скорее, изучения того, что от них осталось. Чем короче теломеры, тем короче наша биологическая продолжительность жизни.
Однако в последнее десятилетие в этом методе оценки биологического возраста человека были обнаружены некоторые недостатки и был разработан более точный инструмент для оценки старения клеток. Это тоже связано с хромосомами, но с другими процессами, которые происходят в них с годами — изменениями, называемыми «эпигенетическими».
В последние десятилетия пришло понимание того, что с годами к хромосомам добавляется дополнительная информация — «эпигенетическая». Эпигенетическая информация регулирует активацию наших генов, то есть определяет, какой из генов будет проявляться, а какой замолчит. Например, если есть гены, которые необходимы только для деятельности печени, эпигенетическая информация заставит их замолчать в наших глазных клетках.
В 1975 г. американский профессор Артур Риггс (Riggs) определил центральный механизм подобных процессов молчания генов и назвал его «метилированием». С тех пор были открыты и другие эпигенетические механизмы, но метилирование по-прежнему считается одним из наиболее важных.
Исследование, опубликованное в 2005 году международной группой исследователей под руководством учёных из Испании, показало тесную связь между процессами метилирования и старением клеток. В исследовании с участием 40 пар однояйцевых близнецов в возрасте от 3 до 74 лет исследователи собрали у них определённый тип лейкоцитов — «лимфоцитов».
Когда они исследовали хромосомы близнецов и сравнили метки метилирования между двумя однояйцевыми близнецами, исследователи заметили чёткую тенденцию: когда близнецы были ещё молоды, метилирование, которое они видели вдоль их хромосом, было схожим — оно в основном появлялось в одних и тех же местах. — это означает, что у них были одинаковые молчащие гены.
Однако по мере того как близнецы становились старше, различия в метилировании их хромосом росли. Таким образом, исследователи пришли к выводу, что метилирование, которое происходит в наших клетках в молодости, зависит от генетического наследования, которое мы получили от наших родителей, но с годами, когда мы стареем, эпигенетические признаки в наших клетках продолжают меняться в зависимости от того, как мы живём.
В этот момент на сцене появился профессор Стив Хорват из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, который ещё подростком в Германии был заинтригован возможностями продления человеческой жизни. Хорват, защитивший докторскую диссертацию по математике и биостатистике в 2000 году, думал, что сможет узнать о процессах старения клеток, наблюдая за метилированием их хромосом.
«Я случайно наткнулся на первые „эпигенетические часы, — сказал он в выступлении на TED. — Один исследователь предоставил мне данные о метилировании, которые он собрал, когда ему было интересно узнать, можно ли узнать из них что-нибудь о сексуальных наклонностях человека. Хотя в этих данных не было обнаружено никакой связи с сексуальной ориентацией, когда я проверил корреляцию между данными о метилировании и возрастом субъекта, я был поражён, обнаружив высокую взаимосвязь между ними. Я сразу решил, что отставлю всё остальное в своей работе в лаборатории и сосредоточусь на данных по метилированию, чтобы разработать „часы старения“ [которые будут оценивать старение клеток]».
В том исследовании, которое он провёл со своим коллегой, образцы слюны были собраны у 68 субъектов — 34 пар однояйцевых близнецов в возрасте 21–55 лет, данные по метилированию которых сравнивались. Когда профессор Хорват и его партнёры исследовали около 27 тыс. мест по всему геному, они определили 88 конкретных мест, метиляция которых зависит от возраста человека. В 69 локациях они заметили добавленное с годами метилирование, то есть гены, которые должны быть активными, замолчали в старости, а в остальных 19 локациях метилирование, присутствовавшее годами, было отменено — то есть начали проявлять себя гены, которые не являются необходимыми для клетки. Чем больше таких нарушений появляется в метилировании хромосом, тем больше нарушается функция клетки и одним из проявлений этого является старение клеток.
Используя опыт исследования на метилирование в тех же 88 участках генома, профессор Хорват разработал первые «эпигенетические часы», которым удаётся определить возраст испытуемого с точностью до 5,2 года. То есть тест на метилирование можно провести на основании ваших клеток крови, не видя вас вообще, и узнать ваш возраст с точностью до 5 лет плюс-минус.
Однако каждая клеточная ткань имеет свои уникальные метилирования (в соответствии с типами белков, необходимых этому типу клеток), и это привело профессора Хорвата к идее — разработать эпигенетические часы, которые подойдут для всех типов тканей и клеток человека, и таких, как образцы крови или клетки мозга мёртвых доноров.
«Именно так мы разработали общетканевые часы (Pan-tissue clock). Вы даёте образец ДНК из каждой клетки вашего тела, и мы можем оценить ваш возраст», — объясняет профессор Хорват в лекции.
В той же лекции на TED профессор Хорват сказал:
«Сейчас, в 2020 году, мы работаем над более амбициозным проектом, который подходит для всех видов млекопитающих. Из образца ДНК собаки, мыши, лошади или слона мы можем оценить его возраст».
В августе 2023 года в совместной статье профессора Хорвата с десятками других исследователей со всего мира были представлены такие эпигенетические часы, которые подходили для 185 различных видов млекопитающих. Со времени первых часов, разработанных профессором Хорватом, было разработано множество дополнительных эпигенетических часов, в том числе и другими группами исследователей, и многие из них достигли более высокого уровня точности, например, погрешность до 2,3. лет.
Исследования биологического возраста и его корректировки по отношению к реальному возрасту привели исследователей к пониманию того, что есть вещи, которые мы делаем в жизни, которые влияют на процессы метилирования и наши теломеры. Вещи, которые сокращают или продлевают жизнь наших клеток, тем самым влияя на скорость нашего старения.
Факторы, влияющие на скорость нашего старения
1. Зелёная, спокойная и комфортная среда — в исследовании, опубликованном в декабре 2023 года, учёные из США и Канады изучили, как район, в котором мы живём, и особенно протяжённость его зелёных зон, влияет на укорочение наших теломеров и, следовательно, на сокращение наших теломеров, т. е. на скорость нашего старения.
Исследователи использовали базу данных NHANES центров по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) и данные около 7800 проверяемях за 20 лет. Данные включали их место жительства и, следовательно, также подробную информацию о зелёных зонах в их окрестностях. Используя образцы крови, исследователи смогли узнать длину теломер в лейкоцитах испытуемых и тенденцию их сокращения с годами.
В ходе предварительного исследования они увидели чёткую связь между средой обитания и длиной теломер и определили, что жизнь в районе с большим количеством зелёных насаждений может помочь нашему биологическому возрасту быть на 2,6 года моложе нашего фактического возраста.
Когда исследователи изучили влияние других факторов, таких как социально-экономический уровень района проживания, уровень расовой разобщённости и уровень загрязнения воздуха, они признали, что они также играют важную роль. По их мнению, общим для различных компонентов является уровень стресса, испытываемый человеком в повседневной жизни, который влияет на скорость укорочения теломер. Поэтому вполне возможно, что зелёные насаждения являются лишь одним из многих факторов, снижающих степень ежедневного стресса. Результаты связаны с другим исследованием 2020 года, показали, что социально-экономический уровень жилого района влияет на скорость укорочения теломер.
2. Хронический стресс — влияние хронического стресса на старение клеток известно с 2004 года, когда профессор Блэкберн исследовала в сотрудничестве с психологом профессором Элиссой Эпель связь между индивидуальным опытом хронического стресса в повседневной жизни и скоростью укорочения теломер. Для исследования они привлекли 39 матерей, у которых есть ребёнок с хроническим заболеванием, то есть ребёнок, о котором им приходится заботиться в стрессовых условиях практически круглосуточно. Кроме того, в контрольную группу были набраны 19 матерей аналогичного возраста, все дети которых здоровы. Используя анализы крови, исследователи смогли узнать длину теломер в лейкоцитах матерей. Анкеты, заполненные испытуемыми, помогли оценить степень испытываемого ими стресса.
Исследователи увидели, что независимо от того, к какой группе принадлежала испытуемая, чем больше стресса она испытывала в повседневной жизни, тем короче её теломеры. Анкетирование показало, что матери, ухаживающие за хронически больным ребёнком, испытывают гораздо больший стресс, чем матери здоровых детей. Даже среди группы матерей, испытывающих хронический стресс, было установлено, что чем длительнее стресс, т. е. чем больше лет прошло с момента диагностики заболевания ребёнка, тем короче теломеры. Среди всех матерей в возрасте до 50 лет исследователям удалось обнаружить разницу в «возрасте клеток» между двумя группами (экспериментальной и контрольной) почти в десятилетие.
Профессор Эпель в интервью, которое я провела с ней в 2017 году, рассказала мне о различных типах мышления, которые могут заставить нас ежедневно испытывать повышенный стресс и таким образом привести к укорочению теломер, например: пессимистические мысли, подавляющие мысли, неоднократное размышление о наших проблемах и многое другое.
Другими словами, то, как мы думаем о трудностях, через которые мы проходим, может оказать влияние на старение наших клеток. Исследователи заметили, что существуют различия в длине теломер между матерями больных детей, которые воспринимали повседневные трудности как опасность и подвергались стрессу, и между матерями, которым удалось пережить трудности как испытания, с которыми они могли справиться.
«Напряжённость этих матерей зависит не от комплексного лечения травмированного ребёнка, а главным образом от того, как они в своих мыслях реагируют на эту ситуацию».
Эпигенетические часы также указывают на схожие тенденции влияния стресса на старение наших клеток. В исследовании, опубликованном в 2021 году, группа исследователей из Йельского университета набрала 444 здоровых людей в возрасте 18–50 лет и посредством интервью и анкет узнала о стрессовых событиях, через которые они прошли на протяжении жизни и в период, предшествовавший исследованию. Они также узнали об их способности самоконтроля и способности регулировать свои эмоции. Анализы крови, взятые у испытуемых, помогли узнать об их «биологическом возрасте».
И в этом случае тенденция была аналогичной и чёткой — чем больше человек испытывал накапливающееся давление на протяжении всей своей жизни, тем больше возрастал его биологический возраст по сравнению с хронологическим возрастом. Однако исследователи из Йельского университета обнаружили, что среди испытуемых, которые научились включать процессы эмоциональной регуляции или самоконтроля в свою повседневную жизнь, даже несмотря на то, что они испытывали стресс в течение своей жизни, было очевидно, что используемые ими инструменты смягчали стресс.
3. Физическая активность — мы склонны думать, что чем больше мы занимаемся спортом, тем здоровее и, возможно, моложе мы будем; в действительности, как исследования длины теломер, так и исследования, основанные на эпигенетических часах, показали, что физическая активность помогает клеткам стареть медленнее. Однако в 2008 году группа исследователей из Университета Мэриленда в США пришла к выводу, что очень важно также обращать внимание на дозировку.
В исследовании в Мэриленде приняли участие 69 здоровых испытуемых в возрасте 50-70 лет, которые рассказали в интервью о своей физической активности в течение недели: каким видом деятельности они занимаются, с какой интенсивностью, частотой и как долго. Таким образом, исследователи смогли подогнать индекс EEE (Exercial Energy Expenditure) под каждого испытуемого, что позволяет оценить количество энергии, которую испытуемый тратит на физическую активность в течение недели.
С целью статистического анализа исследователи разделили испытуемых на четыре группы в соответствии с их индексом EEE. В первую группу поместили участников, которые практически не занимаются физической активностью (0-990 килокалорий в неделю). Во вторую группу вошли участники, у которых уровень физической активности умеренный (991-2340 ккал в неделю), в третью группу — те, у кого уровень физической активности высокий (2341-3540 ккал в неделю), в четвёртую группу поместили участников, чей уровень физической активности был самым высоким (более 3540 ккал в неделю).
Когда исследователи посмотрели на длину теломер и уровень активности фермента теломеразы, удлиняющего теломеры, лучшие результаты были обнаружены среди двух умеренных групп, находящихся в середине. Клетки тех, кто был отнесён к группе с самым высоким уровнем активности, старели по сравнению с ними быстрее — и теломеры были короче, и в них обнаруживалась меньшая теломеразная активность.
Существуют также физические нагрузки, которые, хотя и спокойны и практически не требуют физических усилий, тем не менее помогают нашим клеткам сохранять молодость. В 2012 году группа австралийских исследователей изучила влияние занятий тай-чи на женщин старше 45 лет. В экспериментальную группу вошли около 240 женщин в возрасте от 45 до 88 лет, которые занимались тай-чи не менее трёх лет. В контрольной группе было около 260 женщин аналогичного возраста, никогда не занимавшихся тай-чи.
Из 60 участков генома, где исследователи искали метки метилирования, связанные со старением клеток, они обнаружили явные различия в шести участках. У четырёх из них в контрольной группе наблюдалось снижение метилирования, а это означает, что гены, которые не являются необходимыми для клетки, стали активными, а в двух других было добавлено метилирование, что означает, что важные гены замолчали. Аналогичные, но более умеренные тенденции были обнаружены и среди женщин-практикующих тай-чи, но с меньшей скоростью, а именно 5–70%. Иными словами, у женщин контрольной группы были зафиксированы процессы старения, тогда как в клетках занимающихся тай-чи те же процессы были замедлены.
4. Питание — исследователи из Неаполя в Италии изучили влияние средиземноморской диеты на процессы старения клеток. Диета уже много лет известна своими лечебными свойствами и характеризуется обилием овощей, фруктов, бобовых и рыбы при умеренном потреблении говядины и молочных продуктов. Посредством интервью и анкет исследователи узнали о состоянии здоровья испытуемых и их привычках в еде. Таким образом, они разделили испытуемых на три группы в зависимости от уровня их приверженности средиземноморской диете. В исследовании приняли участие 217 проверяемых старше 71 года.
Когда исследователи исследовали теломеры в лейкоцитах испытуемых и уровень активности фермента теломеразы в этих клетках, они увидели определённое улучшение среди испытуемых в средней группе, со средним уровнем приверженности диете, по сравнению с группой, которая не особо соблюдала режим питания. С другой стороны, те, кто был наиболее привержен диете, имели значительно более длинные теломеры и повышенную активность ферментов.
Но в еде важно не только качество, но и количество. Эпигенетические часы показывают, что ограничение калорий, очевидно, также влияет на скорость старения клеток. Исследователи из Техасского университета изучили уровень изменений метилирования в различных тканях, таких как печень, селезёнка и костный мозг, у мышей, которые большую часть жизни находились на диете, в которой количество калорий на 40% ниже, чем у мышей, которые едят без ограничений. Исследователи обнаружили, что у подопытных мышей снижение изменений метилирования в печени и крови было относительно значительным, вплоть до разницы примерно в 1,6 года по сравнению с хронологическим возрастом мышей (3 года). Относительно ограниченное снижение также наблюдалось в их кишечнике с разницей в 0,4 года.
Исследователи также изучили влияние ограничения калорий на макак-резус, которые большую часть своей жизни придерживались диеты, при которой общее количество калорий было на 30% меньше по сравнению со свободным рационом. Анализы крови, проведённые на обезьянах в возрасте около 30 лет, относительно старом возрасте для обезьян этого типа, показали, что низкокалорийная диета способствовала снижению уровня изменений метилирования в их клетках крови, что определяло их биологический возраст в среднем на семь лет ниже хронологического возраста.
5. Употребление каннабиса — исследователи из США хотели изучить последствия длительного употребления каннабиса и использовали данные из базы данных CARDIA, в которой собраны данные около 5 тыс. американцев с середины 80-х годов. Исследователи в основном сосредоточились на примерно 1900 испытуемых, которые на протяжении многих лет сообщали о потреблении марихуаны (каннабиса). У примерно тысячи из них уровень метилирования проверялся после 15 лет использования, у остальных примерно через 20 лет использования.
Исследователи обнаружили около 200 мест в геноме, которые указывают на связь между употреблением марихуаны и изменениями в метилировании, некоторые из которых связаны с длительным употреблением препарата, а некоторые — с недавним употреблением. Исследователи приходят к выводу и пишут, что многие эпигенетические изменения, возникающие в результате употребления каннабиса, могут вызывать различные заболевания и не относятся конкретно к проблеме старения.
В другом исследовании международная группа исследователей наблюдала за 1037 жителями города Данидин, Новая Зеландия, в возрасте от 18 до 45 лет и собирала данные об их потреблении каннабиса, а также об употреблении ими сигарет и алкоголя. Когда испытуемые достигли возраста 45 лет, исследователи оценили, насколько их тела уже успели состариться, но в данном случае не с помощью эпигенетических часов, а с использованием множества других параметров, таких как старение мозга (оценивается с помощью МРТ-сканирования), их скорость ходьбы, скорость старения лица и многое другое.
Исследователи обнаружили, что те, кто употреблял каннабис длительный период своей жизни, старели быстрее по сравнению с теми, кто не употреблял его вообще, почти по всем параметрам (за исключением скорости ходьбы). Более того, чем больше каннабиса человек употреблял на протяжении многих лет, тем быстрее шло его старение. Даже когда исследователи вычли из индексов старения влияние курения и употребления алкоголя, влияние только каннабиса на скорость старения всё равно было значительным.
В поисках эликсира молодости
После разработки этих эпигенетических часов и дальнейшего совершенствования уровня их точности профессор Хорват продолжил размышлять дальше.
«Здоровый образ жизни поможет нам стареть медленнее, но этого недостаточно, чтобы достичь возраста 123 лет, — сказал он и спросил — Можем ли мы использовать эти эпигенетические часы для выявления и измерения различных методов борьбы со старением?»
Поэтому в последние годы различные исследовательские группы мира, в том числе и его группа, используют новые инструменты в постоянном поиске загадочной формулы молодости, которая сделает нас моложе. Например, в 2021 году группа исследователей из США и Канады инициировала обширный эксперимент, касающийся множества различных аспектов образа жизни: 18 испытуемых экспериментальной группы в возрасте 50–72 лет должны были в течение восьми недель вести строгий образ жизни, включающий, например, диету, основанную преимущественно на растительном питании с добавлением рыбы или нежирного мяса и пробиотических добавок.
Испытуемым также было предложено соблюдать семь часов сна каждую ночь и проводить пять спортивных тренировок в неделю, каждая продолжительностью по 30 минут. Они также каждый день выполняли два дыхательных упражнения, чтобы снять напряжение. В конце экспериментального периода среди 18 испытуемых было подсчитано, что их клетки были в среднем на 1,96 года моложе, чем их возраст примерно за неделю до того, как они вошли в строгий режим эксперимента. Однако, поскольку эксперимент длился недолго, из этого нельзя понять, действительно ли имело место влияние на биологический возраст испытуемых.
В клиническом исследовании, опубликованном в 2019 году, профессор Хорват и его партнёры изучали, что произойдёт, если мы побудим организм создавать новые клетки. Для этого он использует гормон роста, чтобы возобновить функцию вилочковой железы, которая играет важную роль в производстве клеток иммунной системы. После годичных процедур у десяти испытуемых в возрасте 51-65 лет средний биологический возраст клеток их иммунной системы стал моложе на полтора года. То есть в конце эксперимента, который, как уже упоминалось, длился год, биологический возраст иммунных клеток оказался на 2,5 года моложе, чем он был бы без этого эксперимента.
Ещё предстоит пройти долгий путь, прежде чем «эликсир молодости», подобный тому, о котором мечтает профессор Хорват, будет найден, если вообще будет найден. Между тем, в нашей повседневной жизни так много разных вещей, влияющих на нашу жизнь. И если мы позаботимся о них, то, возможно, сможем стать немного более молодыми и энергичными по сравнению с нашим возрастом.