Инозин увеличивает потребление энергии бурыми жировыми клетками
Исследование ученых из Боннского университета было сосредоточено на важных различиях между белым жиром и бурым жиром, а также на том, как активно организм их вырабатывает. Авторы работы создали новую молекулу, которую можно использовать, чтобы предотвратить увеличения веса у мышей, которых посадили на диету с высоким содержанием жиров.
Бурая жировая ткань (БЖТ) рассеивает энергию в виде тепла. При этом бурый жир служит биологическим обогревателем у людей, согревая новорожденных, а у взрослых активация бурого жира положительно коррелирует с кардио-метаболическим здоровьем. Хотя понятно, что БЖТ теряется как при ожирении, так и при старении, мало что известно об апоптозе БЖТ.
«Известно, что умирающие клетки выделяют смесь молекул, которые влияют на функции их соседей, — объясняет автор исследования доктор Бирте Ниманн, — мы хотели знать, существует ли этот механизм также в буром жире».
Теперь группа исследователей применила нецелевую метаболомику, чтобы продемонстрировать, что апоптотические коричневые адипоциты выделяют определенный набор метаболитов, обогащенных пуриновыми метаболитами. В частности, было обнаружено, что пурин-инозин стимулирует расход энергии бурыми адипоцитами через цАМФ/протеинкиназу А — сигнальную функцию, которая регулирует термогенный жир и противодействует ожирению.
Эта работа опубликована в журнале Nature в статье «Апоптотические коричневые адипоциты увеличивают расход энергии за счет внеклеточного инозина».
В настоящее время «нам тепло даже зимой», — объясняет Александр Пфайфер, доктор медицинских наук из Института фармакологии и токсикологии Боннского университета. — Значит, собственные печи нашего тела уже вряд ли нужны. В то же время люди придерживаются все более высококалорийной диеты, а также двигаются гораздо меньше, чем наши предки.
Эти факторы являются ядом для бурых жировых клеток: клетки постепенно перестают функционировать и в конце концов погибают. «Поэтому исследовательские группы по всему миру ищут вещества, которые стимулируют бурый жир и тем самым увеличивают сжигание жира», — говорит Пфайфер.
Команда изучила бурые жировые клетки, подвергшиеся сильному стрессу. «Мы обнаружили, что они выделяют пурин-инозин в больших количествах», — отмечает Бирте Ниманн, доктор философии, исследователь в лаборатории Пфайфера. Кроме того, интактные бурые жировые клетки активировались инозином или соседними умирающими клетками.
Лечение мышей инозином увеличивало расход энергии, зависящий от БАТ, и индуцировало «потемнение» белой жировой ткани. Кроме того, мыши, которых кормили высококалорийной пищей и одновременно лечили инозином, оставались стройнее по сравнению с контрольными животными и были защищены от диабета.
Команда раскрыла механизм этого эффекта. Транспортер нуклеозидов 1 (ENT1) регулирует уровни инозина в БЖТ. Авторы пишут, что «дефицит ENT1 увеличивает внеклеточный уровень инозина и, следовательно, усиливает дифференцировку термогенных адипоцитов».
«Есть лекарство, которое на самом деле было разработано для лечения нарушений свертывания крови, но оно также ингибирует переносчик инозина», — говорит Пфайфер. «Мы давали этот препарат мышам, и в результате они сжигали больше энергии».
В частности, фармакологическое ингибирование ENT1 повышало активность БЖТ и противодействовало ожирению, вызванному диетой, соответственно. Авторы отмечают, что в бурых адипоцитах человека нокдаун или блокада ENT1 увеличивает внеклеточный инозин, что увеличивает термогенную способность.
У людей также есть переносчик инозина. У двух-четырех процентов всех людей он менее активен из-за генетической вариации. «Наши коллеги из Лейпцигского университета провели генетический анализ 900 человек, — объясняет Пфайфер. «Субъекты с менее активным транспортером в среднем были значительно стройнее».
Эти результаты позволяют предположить, что инозин также регулирует термогенез в клетках бурого жира человека. Таким образом, вещества, препятствующие активности переносчика, потенциально могут быть пригодны для лечения ожирения. Отправной точкой может послужить уже одобренный для лечения нарушений свертывания крови препарат. «Однако необходимы дальнейшие исследования на людях, чтобы прояснить фармакологический потенциал этого механизма», — говорит Пфайфер. Он действительно верит, что одна только таблетка станет решением проблемы свирепствующей в мире пандемии ожирения. «Но имеющиеся методы лечения на данный момент недостаточно эффективны», — подчеркивает он. «Поэтому нам крайне необходимы лекарства для нормализации энергетического баланса у пациентов с ожирением».
Главные итоги: Мыши на диете с высоким содержанием жиров, получавшие инозин, оставались стройнее и были меньше подвержены диабету, а также их белый жир превращался в бурый.