Вылечить неизлечимое: открытия в области рецепторов дают медицине мощное оружие

Нобелевской премией 2021 года в номинации «Физиология и медицина» было отмечено открытие рецепторов к температуре и прикосновению. Почему это важно, каким образом это открытие позволит нам жить дольше и быть здоровее?

Рассказывает гость программы «Вопрос науки» — доктор биологических наук, директор Федерального центра мозга и нейротехнологий Федерального медико-биологического агентства РФ, профессор РАН Всеволод Белоусов. 

Что такое рецепторы

Раньше, когда еще не было клеточной биологии, рецептором в физиологии назывались сами клетки-рецепторы. То есть наши колбочки-палочки — это зрительные рецепторы, тактильные нейроны — это тактильные рецепторы. Но потом, когда человеческое знание о природе ушло на молекулярный уровень, рецепторами стали называть определенные белки.

Известно, что у нас белки отвечают за разные функции. Те белки, которые воспринимают сигналы на уровне клетки, улавливают воздействия, называются белками-рецепторами. Это очень маленькие молекулы — такие белки-антенны на поверхности клетки, на ее мембране.

Актуальное В США создали камеру размером с крупицу соли Найдена ближайшая к Земле пара сверхмассивных черных дыр XVI Международный фестиваль научно-популярных и образовательных фильмов «Мир знаний» открыли в Санкт-Петербурге Как найти нужный рецептор

В клеточной биологии мало кто работает напрямую с белками. Проще всего доставить в клетку не сам белок, а кусочек ДНК, который что-то кодирует, и клетка сама сделает этот белок. То есть мы сообщаем клетке информацию, а она эту информацию превращает в какой-то белок благодаря своим собственным клеточным механизмам.

Существует так называемая библиотека ДНК, она кодирует все-все белки человека. И есть у нас модельные клетки — клетки человека, которые растут в культуре. Мы можем заражать этой ДНК клетки — с помощью вирусов или просто доставлять их в клетки — и смотреть, не появились ли у нас клетки, которые вдруг стали чувствительными к теплу или к механическому воздействию.

Есть обратный способ. Мы можем взять клетки, которые исходно чувствительны к теплу. Современная наука умеет еще выключать какие-то гены, например, случайно. И мы можем случайно получать клетки, которые потеряли эту чувствительность. И дальше, анализируя, как бы читая буквы ДНК, мы понимаем, какой ген мы выключили. 

Удивительный факт о рецепторах

Это вообще удивительный факт, что у всех наших рецепторов есть вещества, которые их активируют. То есть, помимо температуры, холода, теплой-горячей температуры существуют определенные вещества, которые тоже приводят к тому, что этот рецептор активируется и передает сигнал. Именно поэтому, когда мы едим перец, вещество капсаицин активирует тепловые каналы и у нас появляется жжение. Задействованы те же самые ионные каналы, то есть открылась такая пора в мембране и потекли ионы через нее.

А есть, например, ментол — вещество, которое точно также активирует каналы, чувствительные к холоду. И поэтому, когда мы жуем жевательную резинку или какой-то еще продукт с ментолом, пьем горячий чай с ментолом, с мятой, у нас вообще два чувства одновременно — и тепла, оттого что мы пьем теплый чай, и холодок, оттого что ментол активирует наши холодовые рецепторы. 

Эволюция наших рецепторов

Почему так происходит? На этот вопрос толком ответа нет. Можно только выдвигать гипотезы. О том, что каким-то животным, например, очень хочется съесть этот перец, а растение развивает механизм, чтобы защитить до определенной стадии свой плод от того, что его кто-то съедает. 

Эти рецепторы есть у очень большого количества животных, и не только у человека. Они есть у птиц, у змей, фактически у всех животных, но эволюция каждый раз для того, чтобы сделать терморецептор, брала какой-то канал ионный из этого семейства и делала из него терморецептор. У одних он чувствителен к капсаицину, у других нечувствителен, это другое семейство. Например, у змей и у птиц, потому что птицы гораздо ближе к рептилиям, чем к млекопитающим. 

У некоторых змей, так называемых ямкоголовых змей, есть специальный орган — тепловизор: это такая маленькая ямка на носу змеи, которая представляет собой настоящий тепловизор, туда выходят сенсорные нейроны. То есть у змей фактически есть тепловое зрение, они используют его в сумерках для того, чтобы охотиться на какую-то теплокровную добычу, когда на зрение уже сложно опираться. Причем интересный факт заключается в том, что у змей эти нейроны проецируются также в зрительные бугры. И у них, судя по всему, есть наложение двух картинок: реальной — от зрения, глаз, и тепловой. Аналогичный механизм есть у летучих мышей, вампиров: у них на носу фактически тоже тепловизор. Это более близкие к нам ионные каналы, которые у нас тоже есть. Вообще, эта история общая для животного мира. Просто некоторые, как мы, воспринимают это скорее как дополнительную информацию, а некоторые воспринимают это прямо как зрение.

Рене Декарт представлял себе тепловую чувствительность буквально: он считал, что есть какая-то струна, которая натянута между, например, ногой и мозгом. Он действительно считал, что вот по этому пути передается сигнал в мозг от руки или от ноги, которая чувствует. Теперь известно, что за это отвечают трансмембранные белки, которые сидят в мембране.

TRP-рецепторы температуры чувствуют нагревание: открывается такая дырочка в мембране, через которую начинают идти ионы, то есть фактически возникает электрический ток. Температурные каналы ответственны за чувствование обжигающей боли, но также они опосредуют боль, которая возникает при воспалении и нейропатических эффектах, когда у нас что-то не то происходит с клетками. За это отвечают все те же каналы.

Универсальность рецепторов

Эволюция предусмотрела все варианты нашего поведения в ответ на внешние стимулы. Рецепторы — это именно такая функция, нужная для того, чтобы чувствовать экстремальные воздействия, которых нам надо избегать, и какие-то наоборот комфортные воздействия, связанные с чем угодно приятным. То же самое рецепторы прикосновения. Это могут быть рецепторы, которые реагируют на очень тонкие, легкие прикосновения — например, паука или насекомого. И вот вдумайтесь: нам надо мгновенно отреагировать, чтобы поскорее сбросить эту тварь с себя. А ведь есть прикосновение суперлегкое, есть нажатие, которое может быть приятным, а есть реально очень сильный удар, и все это чувствуют наши рецепторы.  

Как знания о рецепторах используются в медицине?

У всех этих каналов есть еще химические агонисты1, как правило, приходящие из растительного мира, как капсаицин из перца и ментол из мяты. В медицине очень важны антагонисты наших ионных каналов, которые умеют наоборот их инактивировать. Потенциально это очень хорошие анестетики при некоторых видах боли: нейропатических, висцеральных и др.

Так работают и некоторые токсины. В Институте биоорганической химии есть целое направление — молекулярная токсинология, которая как раз занимается тем, что на разные рецепторы ищет как агонистов, так и антагонистов, то есть вещества, которые их блокируют — для того, чтобы какие-то процессы корректировать. Сейчас есть много работ, которые заняты выяснением молекулярной структуры. Например, криоэлектронной микроскопией получают молекулярную структуру этого белка, чтобы к нему уже компьютерными методами подобрать лекарство.

То же самое можно сказать про механочувствительные белки. У нас есть механочувствительность прикосновения, и при этом у нас есть еще важнейшее чувство — проприоцепция.

Мы закрываем глаза, но все равно видим свое тело. И мы видим его, потому что у нас есть эти самые механочувствительные рецепторы, фактически они чувствуют координаты тела. Мышцы, кожа и ее натяжение — все это активирует эти рецепторы. Мы постоянно чувствуем свое тело, это чувство называется чувство проприоцепции.

И фактически наше чувство равновесия, наша координация движений — все завязано на это. Даже с закрытыми глазами мы можем встать и куда-то дойти. И мы не падаем в темноте, когда не можем на зрение опираться. Если у пациента этого чувства проприоцепции нет, он не может без видимых сигналов управлять своим телом, он просто падает.

Термогенетика

Сейчас мы разрабатываем технологию, которая называется термогенетика. Мы используем ровно эти же каналы, в основном термочувствительные, которые чувствуют нагрев, для того, чтобы управлять активностью различных органов и тканей. Мы начинали с нейронов, потому что у нас эти тепловые каналы расположены в сенсорных нейронах. Но если мы возьмем кусочки ДНК, которые кодируют эти рецепторы, и переставим их, например, в нейроны мозга, то мы можем управлять активностью этих нейронов с помощью какого-то способа доставки теплового излучения. 

Пока эксперименты проходят на мышах. Но это очень перспективная технология и для человека, потому что эти ионные каналы — человеческие. А значит, если мы внутри человека будем их переставлять, например, из сенсорных нейронов в мозг, или в сердце, или в поджелудочную железу, или в другие органы, то мы можем наделять их свойством термочувствительности, не боясь того, что иммунная система их распознает как чужеродный белок.

Мы делаем такую генетическую конструкцию: берем белок и пришиваем к нему некую ДНКовую метку, которая говорит ему, что надо экспрессировать этот белок в нейронах. Или берем другую метку — она называется промотор — и говорим: этот белок надо экспрессировать в сердце, в кардиомиоцитах, в клетках сердца. Или другой промотор берем и хотим его экспрессировать в поджелудочной железе, или в скелетных мышцах — в любых клетках, которыми нам нужно управлять. Большое преимущество заключается в том, что мы можем этим процессом управлять: в качестве источников излучения можем использовать инфракрасный лазер, можем сфокусированный ультразвук, можем сфокусированные СВЧ-микроволны. То есть, у нас еще и очень большой спектр воздействий, которыми мы можем что-то нагреть.

Подавить эпилепсию и задать ритм сердца

Так как мы — научно-клинический центр, Центр мозга и нейротехнологий, то фактически наша задача создавать эти нейротехнологии (и не только нейро-, на самом деле) для лечения различных заболеваний. На двух простых примерах попытаюсь объяснить, что имеется в виду.

Например, если у нас в перспективе есть какая-то не поддающаяся лечению эпилепсия, и мы знаем, что у нас есть какая-то структура в мозгу, где зарождается эпилептическая активность, либо где она проводится, мы можем попытаться помочь, задействуя термочувствительный рецептор.

Эпилепсия возникает, когда у нас какая-то зона мозга выходит из-под контроля и генерирует избыточную активность, и нам надо как-то эту активность подавить. Но, например, лекарства у нас туда не проходят: там гематоэнцефалический барьер. Резекции эта область трудно поддается, потому что там находятся очень функционально важные области и не хочется их там вырезать хирургически.

Технологии, над которыми мы работаем: берётся терапевтический аденоассоциированный вирус, который у нас кодирует этот кусочек ДНК, — мы его доставляем с помощью сфокусированного ультразвука, приоткрываем там гематоэнцефалический барьер и позволяем вирусу проникнуть в эти клетки — не в те, которые генерируют эту активность, а в так называемые тормозные нейроны, которые наоборот выполняют задачу подавления активности. И мы с помощью того же сфокусированного ультразвука, но уже в других режимах можем нагревать снаружи эту область, то есть, делать либо носимые, либо имплантированные ультразвуковые передатчики, которые будут фокусировать ультразвук ровно в этой точке. 

Когда я доставил туда мишень, теперь эти клетки кодируют этот белок, то есть, они теперь термочувствительные. И на них можно теплом воздействовать, активировать, например, тормозную сеть в этом месте, и она будет супрессировать (выключать) эпилептическую активность. Это первый пример.

А второй, который мы разрабатываем в Институте биоорганической химии, это неинвазивное управление сердечным ритмом. У нас есть определенный процент пациентов, у которых традиционный кардиостимулятор сопряжен с некоторыми осложнениями: из-за механического контакта электрода с тканью миокарда возникает раздражение, воспаление, иногда бактериальные инфекции генерализованные появляются. С помощью либо имплантированного ИК-датчика либо сфокусированного ультразвука мы можем попытаться задавать ритм сердца, не контактируя с этим сердцем механически. 

Полностью интервью с гостем программы «Вопрос науки» смотрите на канале «Наука» в выпуске «Рецепторы: тайны восприятия».

Нобелевку дали ученым, раскрывшим секрет мятной конфеткиКофеиновая ломка: как любимый напиток заставляет вас страдатьНовые открытия дают надежду, что мы победим болезнь — «бич современного общества»1. Агонист — химическое соединение (лиганд), которое при взаимодействии с рецептором изменяет его состояние, приводя к биологическому отклику. Обычные агонисты увеличивают отклик рецептора, обратные агонисты уменьшают его, а антагонисты блокируют действие рецептора.